·综 述·

肺结核短疗程治疗的研究进展

杜姗姗, 沙 巍

(同济大学附属上海市肺科医院结核科 ,上海 200433)

【摘要】 结核分枝杆菌感染引起的结核病是世界范围内发病率和死亡率较高的传染病之一。其主要通过呼吸道传播进而侵犯肺脏,肺结核又分为药物敏感肺结核与耐药肺结核,药物敏感肺结核至少要接受6个月的治疗,而耐药肺结核中的耐多药肺结核传统治疗疗程则更为漫长,所以肺结核的短程治疗一直是近年来研究的热点,其研究成果将促进结核病病例管理并在疾病控制方面做出重大改进,本文就目前肺结核的短程治疗进展进行综述。

【关键词】 肺结核; 短程治疗; 耐多药肺结核

根据2022年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)全球结核病报告[1],新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019, COVID-19)仍在对结核病的诊断和护理产生负面影响,并因此增加了其疾病负担,截至2019年,COVID-19流行期间,在抗击结核病方面取得的进展不得不放缓、中断甚至逆转。不同于过去20年每年下降近2%的趋势,2021年结核病发病率较2020年上升3.6%。结核病的短程治疗在这样的背景下显得尤为迫切,缩短抗结核疗程根本上是为了提高患者的依从性并降低治疗费用,对于减轻公共卫生负担具有重要的意义,20世纪80年代开始,缩短抗结核疗程一直是研究热点,本文就目前肺结核的短疗程治疗进展进行综述。

1 结核病治疗发展史

1.1 药物敏感肺结核的化学治疗发展历程

结核病至少已有几千年的历史。在结核病治疗药物出现以前,主要的手段是营养支持,其导致数以千万计的患者死亡,这使得结核病几乎成为“绝症”。随着1945年首个抗结核药物链霉素(streptomycin, S)的问世,结核病的化学治疗拉开了序幕。此后随着对氨水杨酸(para-aminosalicylic acid, PAS)和氨硫脲(thioacetazone, T)、异烟肼(isoniazid, H)的应用,最早在20世纪50年代形成了最初的首个标准化抗结核化疗方案: 24个月的S-PAS-H/PAS-H,但因为PAS价格的昂贵演变出H-T-S方案,20世纪60年代PAS被乙胺丁醇(ethambutol, E),取代,化疗方案演变为S-H-E/H-E,疗程也缩短至18个月。由于治疗时长的漫长,患者的依从性普遍不高,导致了治疗失败。1963年利福平(rifampicin, R)的问世使结核病的治疗进入新的阶段,著名的东非短程方案临床试验结果[2]奠定了目前WHO至今仍在推荐的初治敏感肺结核6个月短程治疗的基石,但由于当时利福平价格昂贵,经过一系列的临床研究,包括纳入吡嗪酰胺(pyrazinamide, Z),直至20世纪70年代,短程化疗2H-R-Z-E/4H-R方案才在全球推广,治愈率达到90%以上,拯救了大量的结核病患者。

1.2 耐药肺结核的化学治疗发展历程

在使用链霉素单药治疗结核病的时代,由于链霉素耐药导致治疗失败的情况逐步引起了人们的关注,并认识到结核分枝杆菌在人体内不同的代谢状态、获得性耐药的发生及抗结核药物联合使用的重要性。20世纪90年代,随着耐多药肺结核(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)的传播,WHO在1993年宣布全球进入“结核病紧急状态”,耐多药肺结核已成为结核病防控的三大挑战之一,成为全球结核病控制工作的重点。WHO于2006年出版了“WHO耐药结核病规划管理指南”[3],建议对于耐多药结核病进行长达2430个月的治疗,2008年[4]、2014年[5]先后对于耐多药肺结核的概念和治疗进行细化,治疗原则是针对药敏结果选用4个以上的有效药物,以注射类药物和氟喹诺酮为核心,强化期68个月,巩固期1822个月的方案,患者需要至少长达2年的治疗,而且需要为期半年的每日注射治疗。随着抗结核新药的成功研发和耐多药肺结核治疗的临床研究的开展,WHO从2018年开始对抗结核药物重新进行了分组[6],并逐步推出18个月的治疗方案并鼓励开展更短程的治疗方案。至此,耐多药的短程治疗理念开始建立并在全球范围内推行。

2 结核病短程化疗的细菌学基础

结核病治疗时间漫长,化疗时间之所以能够从最初的18个月缩短为目前的6个月,与感染者体内同时存在不同代谢状态菌群及各个菌群对抗结核药物反应各不相同的特点有关。关于结核菌的不同菌群,在Mitchison菌群理论模型[7]中将菌群分为4类,A群(快速繁殖菌)处于生长繁殖及代谢旺盛期,主要存在于pH中性的结核空洞壁和空洞内;B群为酸性环境中半休眠状态的菌群,作用于此类菌群的药物可以最终消灭细胞内静止菌;C群是半休眠状态但偶有突发性或短期内旺盛生长的细菌;D群则为完全休眠菌,药物不起作用,须靠自身机体免疫机制加以抵抗。结核病复发或者治疗失败的最重要的原因之一是C群菌未能被杀灭,导致结核菌复燃。因此短程治疗的关键在于使用对此菌群甚至D群菌具有杀灭作用的新药。

3 短程治疗的进展

3.1 药物敏感肺结核(drug-sensitive pulmonary tuberculosis, DS-PTB)

虽然药物敏感肺结核的标准6个月治疗方案非常有效,但疗程仍然比普通呼吸道感染长得多。这就导致患者依从性较低,也是耐药出现的原因之一。缩短DS-PTB治疗时间可以提高依从率,降低不良事件发生率,并降低成本,减少耐药的产生。因此,需要比目前的6个月治疗方案更短、更简单的结核病治疗方案,这对缩短痰菌培养转阴时间、提高治愈率及治疗完成率、降低发病率、复发率和死亡率至关重要。而一旦诊断为复治肺结核,即使不考虑复治耐药的可能,其治疗时长一般要8个月甚至1年的时间。

含氟喹诺酮类方案的短程治疗在初治敏感肺结核中的研究更为广泛。氟喹诺酮类药物(fluoroquinolones, FQ)主要包括莫西沙星(moxifloxacin, Mfx)、加替沙星(gatifloxacin, Gfx)和左氧氟沙星(levofloxacin, Lfx)。FQ在体外的有效性、在小鼠和人体体内的杀菌作用以及在治疗MDR-TB方面的成功,使人们对其作为一线药物使用充满希望[8-10],它们可能有助于缩短DS-PTB的治疗时间。

2006年,Burman等[11]首次报道莫西沙星替代乙胺丁醇(均联合HRZ)显示出良好的早期杀菌活性,虽然两组在2个月时的痰培养状态没有明显差异,但其结果仍令人鼓舞,这一结果促进了大规模的莫西沙星缩短疗程的Ⅲ期试验的进行,2008年,在一项临床试验中,当不同的氟喹诺酮类药物取代乙胺丁醇时,含莫西沙星方案在8周时细菌负荷和培养阴性患者比例下降最快[12],这些发现也得到了一项巴西研究的证实,Conde等[13]在巴西里约热内卢的一家医院开展了一项双盲期临床研究,对比了莫西沙星与乙胺丁醇对于药物敏感肺结核的治疗效果,170例参与者纳入该研究,除了接受标准剂量的HRZ治疗,随机分组后分别接受莫西沙星(400 mg)或乙胺丁醇(1520 mg/kg)治疗,每周5 d,共8周。莫西沙星组和乙胺丁醇组在第8周时痰培养转阴率分别为80%(59/74)和63%(45/72)。

相较于莫西沙星替代乙胺丁醇的研究取得的成果来说,其替代异烟肼的研究结果则差强人意,在2009年发表的一项为期8周的研究中,用莫西沙星代替异烟肼,杀菌效果没有显著增强[14]。无独有偶,Gillespie等[15]在2014年发表的一项莫西沙星替代异烟肼的方案的Ⅲ期临床试验的结果,显示相较于常规6个月的传统方案来说,莫西沙星组对于降低细菌载量方面显示出其优势,但其非劣效性并没有显示出来,从不良反应以及治疗效果上来比较,该方案4个月的超短程治疗并不比6个月的传统治疗更加有效。

氟喹诺酮类抗生素作为非替代药物联合一线抗结核药物的研究也较为广泛,2015年的一项Meta分析纳入了一项前瞻性研究和5项随机对照试验[16],表明在非耐药肺结核的标准一线治疗中加入莫西沙星有增加培养转化率的趋势。国内的一些研究也表明莫西沙星[17]或氟喹诺酮类[18]联合一线抗结核药物能够提高阴转率,病灶吸收好转更快,但均缺乏一些远期评价指标比如停药2年复发率等。而一项Cochrane系统综述[19]评估了多项研究氟喹诺酮类药物在药物敏感肺结核中的使用,发现关于在一线治疗方案中氟喹诺酮类药物是否添加或替代乙胺丁醇或异烟肼不足以减少死亡或复发,也并没有增加8周时的痰培养转阴率。研究结果不尽人意可能与以下因素有关,如研究中患者的疾病严重程度不同、合并HIV感染、患者的依从性差和再感染,另外研究药物的浓度不足也可能是一方面的原因。

抗结核新药的研发及上市除了促进耐多药肺结核的短程治疗研究以外,也促进了药物敏感肺结核的研究,早在2012年,Diacon等[20]发表的一项临床研究表明,莫西沙星、普瑞马尼(pretomanid, PA-824, Pa)和吡嗪酰胺组合的14 d早期杀菌活性大于贝达喹啉(bedaquiline, Bdq)、Baq-Z、Bdq-Pa,但不高于Pa-Z,与标准组活性相当。2015年注册的一项测试莫西沙星、普瑞马尼和吡嗪酰胺的新型组合的研究发现,与6个月的标准方案相比,该方案在治疗的前8周内具有更好的杀菌活性[21]。但较于标准方案的廉价来说,新药治疗费用的昂贵使得药物敏感肺结核的短程方案研究及应用充满着阻碍。

对于氟喹诺酮类抗生素广泛应用于社区获得性感染的国家,广泛的应用可能导致结核病的延误治疗及耐药的产生。所以氟喹诺酮类抗生素作为一线敏感抗结核的治疗价值在不同的国家存在较大差异。

一项多中心Ⅲ期临床研究纳入了来自13个国家的2 516例患者,利福喷丁(rifapentine, Rpt)替代利福平,联合或不联合莫西沙星的两种方案(4HRptZE, 4HRptZMfx)与标准6个月方案(2HRZE/4HR)进行非劣效性比对,研究表明含莫西沙星及利福喷丁实验组对于标准治疗疗效无差异。2018年注册的一项拟纳入1 200例小于16岁的青少年随机对照研究中方案为2HRZ(E)/2HR和2HRZ(E)/4HR,相较于标准6个月方案,4个月短程方案疗效并无显著差异。基于以上两项临床试验结果[22-23], WHO于2022年5月24日发布了《结核病整合版指南之模块4: 治疗-药物敏感结核病治疗》,首次推荐疗程4个月的方案治疗成人DS-PTB,即为期4个月的异烟肼、利福喷丁、莫西沙星和吡嗪酰胺(2H-Rpt-Mfx-Z/2H-Rpt-Mfx)方案。而对于3个月16岁的儿童和青少年非重症肺结核患者,则首次推荐使用4个月治疗方案[2H-R-Z(E)/2H-R]。但对于利福喷丁短程疗法中的药物剂量对于我国人群来说安全性尚需要进一步的探究。

3.2 耐多药肺结核短程治疗的研究进展

耐药结核尤其是耐多药肺结核(multidrug resistant tuberculosis, MDR-TB)和利福平耐药结核(rifampicin resistant tuberculosis, RR-TB)仍是全球范围内严重的公共卫生问题之一。随着结核病诊断技术的不断发展[24],耐药肺结核诊断率得以提升。据WHO估算[1],耐药肺结核的负担在2020—2021年增加了3%,2021年报告了45万例RR-TB病例。2021年,MDR-TB或RR-TB的患者中,只有161 746人(比2019年减少20 000人)接受了治疗,只占需要治疗人数的1/3。MDR-TB肺结核的化疗疗程约为20个月甚至更长,如此长的治疗时间,其治疗效果却并不理想,治疗成功率仅为60%[1]。因此相较于药物敏感肺结核,耐多药肺结核的短程治疗更加需要关注。

著名的“孟加拉方案”[25](4Km-Cfz-Gfx-Pto-Hh-E-Z/5Cfz-Gfx-Z-E)治疗成功率为87.8%(181/206),其不良反应较轻,患者依从性较好。此后多个国家均据此采用短程化疗方案治疗MDR-TB,并取得了较好的治疗效果[26-29]。基于以上短程治疗的研究结果,WHO于2016年更新了“耐药结核病治疗指南”,推出了针对MDR-TB的短程化疗方案[30]。此后多个国家和地区都开展了短程治疗,根据WHO 2022年的统计,已经有92个国家开展了短程治疗(2020年为65个),相较于2017年WHO的统计的35个国家已经提高了近3倍。

孟加拉方案适用于喹诺酮药物敏感或者无喹诺酮药物使用史的患者,因喹诺酮药物在中国社区获得性肺炎中的广泛应用使得其耐药率升高,因此限制了该方案在中国的应用。此外,孟加拉方案疗程虽有所缩短,但强化期药物数量达到了7种,并使用了当时国内尚未广泛应用、不良反应国内难以普遍接收、价格昂贵的抗结核药物氯法齐明(clofazimine, Cfz)、环丝氨酸(cycloserine, Cs)等。因此,如何利用当时现有的药物提高耐多药肺结核治疗成功率,成为了中国医生面临的难题[31]

自2008年起,在国家传染病防治科技重大专项的支持下我国开始了MDR-TB短程化疗方案的探索,并于2014年注册了一项临床研究(NCT02120638),其中基于吡嗪酰胺敏感的短程化疗方案,药物为左氧氟沙星、阿米卡星(amikacin, Am)、丙硫异烟胺(protionamide, Pto)、克拉霉素(clarithromycin, Clr)和吡嗪酰胺。强化期和巩固期均为6个月(即6Am-Lfx-Pto-Clr-Z/6Lfx-Pto-Clr-Z),治疗成功率为82.4%(42/51),研究结果于2019年发表在欧洲呼吸病杂志[32]。该研究也为2019年耐多药肺结核短程治疗中国专家共识的制定提供了高质量依据[33]

由于耐药肺结核方案中注射剂的使用不变及副反应带来了患者依从性的降低,促进了抗结核新药的研发脚步的加快,各国均致力于全口服抗结核方案的研究,贝达喹啉(bedaquiline, Bdq)临床研究的有效性使得在其上市以后迅速得到了更为广泛的研究。

2019年WHO发布了快速通告[6],其首次推荐采用Bdq代替注射剂,即911个月的短程化学治疗方案46Bdq-Mfx-Cfz-Pto-Z-E-Hh/5Mfx-Cfz-Z-E。WHO于2020年发布了结核病整合版指南,对全口服短程化学治疗方案进行了再次评估。南非电子耐药结核病登记(EDRWeb)项目共将891例患者纳入分析,均接受含Bdq全口服短程化疗方案,除此之外,来自38个国家的55个研究中心,共计13 273份患者病例数据结果均显示,使用含Bdq全口服短程方案相较含注射剂短程治疗方案组能够获得较高的治疗成功率,并且受试者的失访率更低[34]

根据WHO推荐的耐药指南的推荐,并结合我国实际情况,2021年耐药肺结核全口服化学治疗方法中国专家共识[35]推荐了我国全口服短程化疗方案: 46Bdq-(Lfx)Mfx-Cfz-Pto-Z-E-Hh/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E。据WHO 2022年全球结核病报告[1]统计,截至2021年底,已有124个国家将贝达喹啉用于RR-TB治疗,较2020年的110个国家有所增加。

来自尼日尔的一项回顾性研究[36]则分析了利奈唑胺(linezolid, Lzd)替换含注射剂标准短程方案的疗效,纳入33例接受含Lzd全口服短程治疗的RR-TB患者,治愈率为90%,治疗结束后随访612个月未见复发,但遗憾的是,其导致的血液学不良反应和外周神经病变发生率分别为18%和30%。利奈唑胺抗结核治疗的随着我国药物集采政策的推行药价大幅下降,在我国的使用也更加广泛,其抗菌效果确切,目前仍为长程治疗的核心药物,但由于其副作用的原因,导致在实际应用中常因副作用停药,并不能坚持全疗程应用,因此短程方案的研究并未过多推荐该药。2022年我国更新了《利奈唑胺抗结核治疗专家共识》[37],对其作了详细全面的使用推荐。

随着硝基咪唑类德拉马尼(delamani, Dlm)的研发及上市,一项系统综述分析了其抗结核疗效的确切性以及安全性[38]。终结结核病研究是一项国际多中心Ⅲ期临床研究,拟入组750例患者,方案中以新药贝达喹啉和德拉马尼为基础,总计56种药物,评估此全口服短程方案疗效和安全性,目前研究结果并未完全发表,但其研究结果有望为Bdq和Dlm联用的全口服短程方案疗效提供新证据。WHO在2022年儿童及青少年结核病治疗指南中明确指出,Dlm可应用于3岁以下的儿童。有研究评估了含Bdq/Dlm全口服方案在儿童及青少年中应用的疗效和安全性。印度展开的一项研究分析了24例接受含Bdq或Dlm全口服方案的儿童及青少年(319岁)的数据,其中12例联用了Bdq和Dlm[39]。基线痰培养阳性患者中94%痰培养阴转,中位阴转时间为7周。最终治愈16例,7例完成治疗,1例疾病进展死亡。12例发生严重不良反应,其中,2例QTc间期延长超过500 ms,但均未造成患者永久性停药。以上结果提示,儿童和青少年对含Bdq/Dlm的全口服方案耐受性尚可。另外一项南非回顾性队列研究[40],纳入青少年22例,均接受Bdq或Dim全口服方案,治疗过程中未出现QTc间期超过500 ms或其他导致永久性停药的严重不良反应,同样证明这一方案在未成年患者中耐受性良好。但该两项研究样本量过小,其意义仍需大样本量研究考证。2021年我国全口服耐药专家指南[35]推荐Bdq和Dlm可以在治疗选择有限的患者中联用。

随着另外一种硝基咪唑类药物普瑞玛尼的面世,则给严重耐药结核病的治疗带来了希望。普瑞玛尼是过去50年来批准的第三款抗结核新药,一项荟萃分析总结其具有良好的早期杀菌活性,含PA-824方案治疗MDR-TB成功率均超过90%[41]。由全球结核病药物研发联盟研发的PA-824与贝达喹啉和利奈唑胺组成的BPaL方案[42],其研究结果显示,针对严重耐多药肺结核的治疗,该方案全程口服,疗程短,从而提高了治疗依从性及治愈率,为患者带来了新的希望。该方案已于2020年被WHO耐药指南推荐用于结核病的短程化疗。

ZeNix试验则评估了使用不同剂量与不同持续时间利奈唑胺的BPaL方案的安全性和有效性。其研究结果让利奈唑胺最佳剂量的确定成为可能,尤其是在14周岁人群的安全性及有效性获得了最佳的平衡。该研究数据表明: 利奈唑胺的最佳剂量为每日600 mg[43]。为取得最佳疗效,应于全疗程中维持该剂量,但在出现不良反应及耐受性差的情况下需适当减量。

2022年12月22日,《新英格兰医学杂志》发表了TB-PRACTECAL研究结果[44]。这项开放标签、2/3期、多中心、随机对照、非劣效性研究,在白俄罗斯、南非和乌兹别克斯坦纳入15岁以上的RR-TB患者,随机接受BPaLM的24周全口服方案,或920个月的标准治疗方案。结果显示在治疗RR-TB患者中,24周全口服BPaLM方案不劣于标准治疗方案,且具有更好的安全性。根据这项研究结果,2022年12月,WHO发布了《结核病整合版指南之模块4: 治疗-药物耐药性结核病治疗》,其中新增了基于该研究的短程方案推荐,6个月BPaLM方案可以在≥15周岁既往无贝达喹啉、普瑞马尼和利奈唑胺暴露史(定义为药物暴露>1个月)的MDR/RR-TB患者中替代9个月或长程(>18个月)方案。

根据2023年WHO全球结核病报告[1]统计,截至2022年9月,有26种抗结核药物正处于一期、二期或三期临床实验,这些药物包括17种新型化学实体(NCEs)、2种已获得加速监管许可的药物、1种最近由美国食品和药物管理局许可在有限人群中使用的抗菌和抗真菌药物以及6种改变适应征的药物(这其中包括化学治疗新药delpazolid、sutezolid、telacebec及我国自主研发的抗结核新药舒达吡啶、吡法齐明、JBD0131等)。另外,目前至少有22项临床试验在开展治疗结核感染的药物和方案的评估。

4 展 望

目前短程治疗方案在全球取得的进展及WHO的推荐,因其治疗药物的审批及上市在我国具有一定局限性,另外抗结核新药的治疗费用高昂也使得其应用受到阻碍,这些研究成果是否适用于我国还需大样本的验证。在全球口服短程治疗的大背景下,提高患者的疗效、降低治疗费用,尽快研究出适应我国国情的全口服短程治疗方案,对于减轻我国结核病对于公共卫生的负担来说显得尤为重要。

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Research progress of short-course treatment for pulmonary tuberculosis

DU Shanshan, SHA Wei

(Department of Tuberculosis, Shanghai Pulmonary Hospital, School of Medicine, Tongji University, Shanghai 200433, China)

【Abstract】 Tuberculosis(TB) is an infectious diseases with substantial morbidity and mortality worldwide. Drug-sensitive TB requires at least 6 months of anti-tuberculosis treatment, while the traditional course for multidrug-resistant tuberculosis(MDR-TB) is much longer. Therefore, to promote significant improvement in TB management and disease control, short-course TB treatment has become a research focus in recent years. This article reviews the current progress of short-course treatment of pulmonary tuberculosis.

【Key words】 tuberculosis; short-course treatment; multidrug-resistant tuberculosis

DOI:10.12289/j.issn.2097-4345.23191

收稿日期:2023-06-07

基金项目:上海市感染性疾病(结核病)临床医学研究中心建设项目(19MC1910800);上海市临床重点专科(shslczdzk03001)

作者简介:杜姗姗(1988—),女,主治医师,博士,E-mail: dushanshan_2011@163.com

通信作者:沙 巍,E-mail: shfksw@126.com

【中图分类号】 R521

【文献标志码】 A

【文章编号】 2097-4345(2024)02-0303-07