子宫肌瘤为育龄期女性的常见病及多发病,在育龄女性发病率为20%
40%[1]。对于无生育需求的育龄期合并子宫肌瘤女性,如何更好落实避孕服务,预防及避免非意愿妊娠,保护生殖健康,目前相关研究较少。长效可逆避孕方法(long-acting reversible contraception, LARC)是指不需要每个月管理并在停用后能很快恢复生育能力的避孕方法,包括宫内避孕系统和皮下埋植剂,是近年来国际上着力推荐的避孕方法[2],2011年美国妇产科学会指出宫内节育器和皮下埋植剂避孕是年轻女性预防意外妊娠的最佳选择[3]。而子宫肌瘤常引起宫腔形态改变,是放置宫内节育器的禁忌证。依托孕烯皮下埋植剂是一种长效可逆避孕方法,其避孕有效期限为3年[4],有效性超99%,是国内目前仅有的单根型皮下埋植剂,且不透射线,可通过成像技术准确定位,为非宫腔操作,植入取出更便捷可靠。关于其在子宫肌瘤患者避孕效果及安全性临床研究较少,故本研究旨在评估依托孕烯植入剂在子宫肌瘤患者中避孕应用的安全性及可行性。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选择2021年1月—2022年3月在上海市嘉定区妇幼保健院就诊且有避孕需求的合并子宫肌瘤的育龄期女性。纳入标准: (1) 参与者知情同意;(2) 年龄2540岁;(3) 彩超提示肌壁间或浆膜下子宫肌瘤,且单发子宫肌瘤最大直径<5 cm,多发性子宫肌瘤者,最大肌瘤的最大直径需<5 cm,且妇科检查子宫小于孕2个月大小;(4) 月经规律,月经周期2135 d。排除标准: (1) 不愿意参加研究者;(2) 妊娠或可疑妊娠者;(3) 长期不能活动者;(4) 母乳喂养,且产后<6周者;(5) 每天吸烟≥15支且年龄≥35岁的妇女;(6) 合并内外科疾病的患者。根据就诊者意愿将受试者分为依托孕烯单根皮下埋植避孕30例(A组)、避孕套避孕30例(B组)、口服避孕药屈螺酮炔雌醇片避孕30例(C组),共纳入受试者90例。本研究经上海市嘉定区妇幼保健院伦理委员会审核通过,伦理审批号: (2020)伦审(4)号,受试者均知情同意并签字。
1.2 方法
A组: 使用单根型依托孕烯皮下埋植剂(Implanon,荷兰欧加农公司,含依托孕烯68 mg),按照说明书于非惯用手臂上臂内侧皮下植入,月经15 d放置;B组: 指导科学使用避孕套避孕;C组: 选用屈螺酮炔雌醇片,商品名优思悦(拜耳公司,德国,28片/盒)口服,每片含屈螺酮3 mg和炔雌醇0.02 mg,每日1次连续口服,连续应用12个月。指导规律服药。
1.3 观察指标
受试者随访时间均1年,主要为门诊及电话随访。观察受试者在应用上述三种避孕方式后3个月(T1)、6个月(T2)、12个月(T3)的各项指标变化,包括子宫肌瘤体积大小变化(子宫肌瘤体积大小根据彩超结果进行评估,子宫肌瘤体积V=0.523 3×前后径×左右径×上下径,对于多发子宫肌瘤者的体积由最大的肌瘤体积确定)、血雌二醇E2(无闭经者,月经第23天采血,对于闭经者按照既往月经来潮第23天时间采血)、孕激素P(月经第2123天采血,对于闭经者按照既往月经来潮时间第2123天采血)水平变化,并随访脱落率、避孕有效率、不良反应发生率(包括阴道出血模式改变、体重改变、白带异常、痤疮、乳房胀痛、应用后过敏不适等)及患者满意度等。其中月经改变采用国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO)发布的月经新分类系统[5]进行评价;同时,避孕措施前后饮食习惯未改变、体重改变大于2.5 kg为“体重增加”。
1.4 统计学处理
采用SPSS 22.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以均值±标准差
表示,组间数据分析采用方差分析,计数资料以n(%)表示,采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 三组患者一般资料比较
三组受试者90例均按医嘱复诊,无失访者。三组受试者在年龄、月经情况以及子宫肌瘤体积大小等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。
表1 三组受试者的一般资料比较
Tab.1 Comparison of general information in three groups of patients 
组别年龄/岁月经周期/d经期天数/d妊娠次数/次分娩次数/次治疗前肌瘤体积/cm3A组35.77±3.0829.53±1.415.03±0.672.90±0.891.27±0.586.64±9.16B组34.87±2.8729.57±2.275.37±0.722.83±1.291.03±0.566.52±10.18C组35.27±3.3529.67±1.215.33±0.762.73±1.021.07±0.586.41±6.40F0.6310.0501.9720.1821.4480.005P0.5340.9510.1450.8340.2410.995
2.2 三组受试者的子宫肌瘤体积变化
三组受试者在应用上述三种避孕措施后,A组受试者因点滴阴道出血不能耐受,先后在使用后的3个月和6个月分别取出植入剂者各1例;B组受试者在使用后的3个月和6个月因不规范使用避孕套发生意外妊娠者2例;C组为30例,中途无意外退出者。三组受试者在应用上述三种避孕措施后3个月(T1)、6个月(T2)、12个月(T3),其中使用依托孕烯单根皮下埋植剂避孕的受试者,有3例出现子宫肌瘤体积缩小,但三组间比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表2。
表2 三组受试者的肌瘤体积变化
Tab.2 Changes in myoma volume in three groups of patients 
组别T1/T2/T3T1T2T3A组29/29/280.21±0.700.91±1.962.19±4.17B组29/29/280.19±0.720.91±2.172.17±3.79C组30/30/300.20±0.490.91±1.742.12±2.70F0.0030.0000.003P0.9971.0000.997
2.3 三组受试者的雌孕激素水平变化
在雌激素变化方面: 三组受试者在应用上述避孕措施3个月后三组间比较差异无统计学意义(P>0.05);但在应用6个月及12个月后A组较B组、C组差异有统计学意义(P<0.05);在孕激素变化方面: 三组受试者在应用上述避孕措施3、6、12个月后三组间比较差异有统计学意义(P<0.05),见表3、4。
表3 三组受试者的血清雌二醇值变化
Tab.3 Changes in serum estradiol levels in three groups of patients 
组别T1/T2/T3T1T2T3A组29/29/2832.48±3.5931.46±2.831.50±3.52B组29/29/2833.24±3.6434.76±3.5933.93±3.86C组30/30/3033.27±4.3234.19±4.0333.30±3.89F0.3867.0633.153P0.6810.0010.048
表4 三组受试者的血清孕激素值变化
Tab.4 Changes in serum progesterone levels in three groups of patients 
组别T1/T2/T3T1T2T3A组29/29/281.18±0.551.14±0.530.97±0.50B组29/29/2812.61±4.9715.47±2.1614.82±1.63C组30/30/300.70±0.430.70±0.430.62±0.46F160.271214.1171888.354P0.0000.0000.000
2.4 三组受试者的脱落率和有效避孕率
三组受试者在应用上述三种避孕措施后,A组受试者因点滴阴道出血不能耐受,先后在使用后的3个月和6个月分别取出植入剂者各1例,脱落率6.67%,余28例无意外妊娠者,有效避孕28例(100%);B组受试者在使用后的3个月和6个月因不规范使用避孕套发生意外妊娠者2例,后改为其他避孕方式,脱落率6.67%,有效避孕28例(93.33%);C组2例因漏服药物出现不规则阴道出血,予指导及时补服后阴道出血症状得到好转,均继续用药,脱落率为0,无意外妊娠者,有效避孕30例(100%)。
2.5 三组受试者的不良反应
A组、C组主要表现为月经模式的改变,与B组比较,(P<0.05);在体重增加、白带改变、痤疮、乳房胀痛、性欲减退、应用过敏不适等方面,组间比较差异无统计学意义(P>0.05),见表5。
表5 三组受试者的不良反应比较
Tab.5 Comparison of adverse reactions in three groups of patients [n(%)]
组别月经模式改变体重增加白带异常痤疮乳房胀痛性欲减退其他(过敏、不适等)A组(n=30)7(20.33%)1(3.33%)001(3.33%)00B组(n=30)02(6.67%)2(6.67%)0002(6.67%)C组(n=30)4(13.33%)1(3.33%)1(3.33%)02(6.67%)1(3.33%)0
2.6 三组受试者的满意度
主要对受试者所使用的避孕措施是否满意进行随访调查。应用三种避孕措施,A组30例,其中满意者25例,表示会继续使用该种避孕措施,满意度83.33%;B组30例,其中满意者21例,表示会继续使用该种避孕措施,满意度70%;C组30例,其中满意者共22例,表示会继续使用该种避孕措施,满意度73.33%。
3 讨 论
目前,我国已婚育龄女性的主要避孕方法是使用宫内节育器(使用率34.1%)和避孕套(使用率24.6%), 但前者为医疗控制方法,后者在一般人群中避孕有效率仅87.0%[6-7]。
子宫肌瘤是女性生殖系统最常见良性肿瘤之一,此类患者避孕方法的选择既要满足高效避孕需求,又需兼顾防治子宫肌瘤伴发的月经过多及节育器脱落等,且有的子宫肌瘤生长部位还会影响宫腔形态,是放置宫内节育器的禁忌证之一。
依托孕烯埋植剂是一种单孕激素型的避孕方法,减少了雌激素的副作用,不良反应相对较少[8]。同时非宫腔放置,具有高效、长效、简便、可逆、安全性良好的优点,通过改变子宫颈黏液的黏稠度、抑制子宫内膜生长、抑制卵巢排卵等多种途径来达到避孕目的[9]。与宫内节育器不同,感染性流产、流产中出血多、发生损伤等并发症的妇女仍可选择立即置入皮下埋植剂[10],子宫肌瘤患者也同样不受限制。
子宫肌瘤发病可能与雌孕激素水平变化有关。有研究者提出[11],雌激素是子宫肌瘤生长的主要促进因素,孕激素在子宫肌瘤的发病中起协同作用。本研究结果显示,在子宫肌瘤的体积变化方面: 三组受试者在子宫肌瘤体积变化方面差异均无统计学意义(P>0.05)。在雌孕激素水平变化方面: 三组受试者在应用上述避孕措施3个月后雌激素水平比较差异无统计学意义(P>0.05);在应用6个月及12个月后A组较B组、C组差异虽有统计学意义(P<0.05),但A组雌激素水平波动仍在正常生理范围内,没有临床意义。三组受试者在应用上述避孕措施3、6、12个月后的孕激素比较差异有统计学意义(P<0.05),A组、C组相对于B组,受试者孕激素整体水平仅在较小范围内波动,说明子宫肌瘤患者使用依托孕烯植入剂避孕,虽然发生了体内雌孕激素水平变化,但没有促进肌瘤明显增长的副作用,临床使用是安全的。2020年,ACOG子宫肌瘤管理指南中表明天然或合成的孕激素对子宫肌瘤生长可能有双重调节作用[12]。本研究中发现A组个别受试者子宫肌瘤体积缩小,本研究因样本量较小,后续仍需大样本来明确应用依托孕烯植入剂后个别患者肌瘤缩小的机制。
在脱落率、避孕有效率方面: A组受试者因点滴阴道出血不能耐受,先后在使用后的3个月和6个月分别取出植入剂者各1例,脱落率6.67%,余28例均未出现意外妊娠,避孕有效率100%,这与国内多项研究结果[13]一致;B组受试者在使用后的3个月和6个月因不规范使用避孕套发生意外妊娠者2例,后改为其他避孕方式,脱落率6.67%,有效避孕28例(93.33%);C组受试者2例因漏服药物出现不规则阴道出血,予指导及时补服后阴道出血症状得到好转,均继续用药,30例无脱落,脱落率为0,无意外妊娠者,有效避孕30例(100%)。因此,相对于不规范使用避孕套,依托孕烯单根皮下埋植与屈螺酮炔雌醇片口服均有较好的避孕效果[14]。
在不良反应方面,其中A组最多的不良反应为月经模式改变[15],考虑主要与激素水平变化有关。出血模式的改变是单纯孕激素避孕方法存在的共性问题,少部分点滴出血时间较长者可以通过口服止血药、前列腺素合成酶抑制剂、补充雌激素等手段进行对症治疗;部分女性月经稀发、闭经等,这种不良反应并不是疾病的迹象,不会影响使用者的健康,部分依托孕烯植入剂使用者甚至非常喜欢闭经这种月经模式。在放置之前与使用者沟通出血模式的改变,提供出血模式改变的咨询可有效帮助使用者接受并坚持使用。故不良反应的发生不会影响依托孕烯植入剂的临床应用。
在满意度方面,三种避孕方式中相对B组及C组,A组满意度最高。分析原因: 虽然依托孕烯皮下埋植出现月经模式改变发生率相对高,但大部分受试者对于月经模式的改变,经术前宣教,如经量的减少及闭经均理解及接受。除2例持续不规则出血的受试者不能耐受外,其他月经模式改变的受试者对继续应用皮下埋植剂避孕均能接受,且依托孕烯皮下埋植部位无不适感,不影响性生活舒适度,故满意度较高;佩戴避孕套本身会影响女性性体验,以致影响性生活质量,对避孕套避孕意外妊娠女性带来更多的性生活影响[16],故避孕套虽然不良反应较少,但满意度相对较低;屈螺酮炔雌醇片是一种新型、短效复方口服避孕药,主要通过抑制排卵、改变子宫颈黏液性状以及子宫内膜形态和功能及输卵管功能等多环节共同作用达到避孕效果[17],属于高效避孕方法,避孕药规律服用避孕效果好,但需要患者高度的依从性及自律性,部分受试者出现漏服用,从而出现不规则阴道出血,且有个别患者出现性欲减退,故满意度也相对偏低。
综上所述,依托孕烯单根皮下埋植剂临床使用安全、可行,适宜在有条件的临床机构中推广使用[18]。尤其对于子宫肌瘤患者,若使用依托孕烯避孕,不仅避孕有效率高,副反应及并发症少,雌孕激素波动范围小,患者满意度高,且肌瘤在应用期间无明显增长。本研究具有一定的局限性,尚需大样本、多中心的长期随机对照研究数据的支持。
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