·基础研究·

miR-122在PM2.5诱导的肺损伤中的作用机制

华 铮1, 姜 洋2, 闫嘉乐1, 张军芳1, 贾景一1, 张 杰1

(1. 同济大学医学院,上海 200092; 2. 浙江省中医药研究院,杭州 310012)

【摘要】 目的 探索PM2.5引起的肺损伤的分子机制,以期为肺损伤的诊疗提供新的靶点。方法 对PM2.5诱导下肺损伤的多组学数据进行差异基因筛选及分子功能分析,确定肺损伤相关的分子靶标,构建PM2.5诱导的SD大鼠肺损伤模型并进行初步验证。结果 HE染色结果显示,暴露组的大鼠肺泡间隔增宽,肺泡腔增大,部分肺泡断裂、融合;Masson染色结果发现暴露组大鼠肺部呈现出少量纤维化。本次实验结果发现,在PM2.5诱导条件下,miR-122表达显著上调,其靶基因胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor 1, IGF1R)表达显著下调。结论 PM2.5会导致大鼠的肺损伤,推测miR-122通过调控其靶基因IGF1R进而影响PI3K-AKT信号通路并引起细胞凋亡,加剧肺损伤。

【关键词】 PM2.5; 肺损伤; miR-122; 胰岛素样生长因子1受体; 大鼠

近年来,空气细颗粒物污染日益严重。大气污染物中直径≤2.5 μm的细颗粒物被称为PM2.5,其对人体的健康危害非常大[1],且与肺部疾病发病率上升密切相关。

PM2.5可经上呼吸道进入肺,约75%的微粒可在肺泡内沉积,有一部分则会通过肺毛细血管进入血液系统。研究表明,大气中PM2.5的平均浓度每升高10 μg/m3,呼吸道疾病的死亡率将增加0.29%[2]。研究发现,随着大气中PM2.5平均浓度的增加,上海地区呼吸道感染患者门急诊就诊次数也出现增加[3]。参照WHO 2005年关于PM2.5的标准,2019年,全球约86%的城市人口(25亿人)生活在PM2.5超标地区,这导致2019年有180万例死亡。2000—2019年,可归因于PM2.5的死亡更是多达3 050万[4]

目前,关于PM2.5对人体健康损伤机制方面主要有以下假说[5]: 自由基氧化损伤学说、炎症反应学说、免疫系统失衡学说、钙离子稳态失调学说,但具体机制迄今尚未阐明。因此,本研究拟通过多组学数据筛选PM2.5诱导下肺损伤相关的致病基因或保护基因,并进行相关分子机制的初步探索,以期为疾病的预测及防治提供一定的理论基础。

1 材料与方法

1.1 数据来源与预处理

PM2.5相关的高通量数据来源于Gene Expression Omnibus(GEO, https:∥www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/),包括2套转录谱芯片数据(GSE7462;GSE7543)和1套microRNA(miRNA)表达谱数据(GSE63087);1套表观遗传数据(phs000853.v1.p1)来源于The database of Genotypes and Phenotypes(dbGaP, https:∥www.ncbi.nlm.nih.gov/gap)。使用“dplyr”包[6]对原始数据进行数据清洗和标准化。

1.2 差异基因筛选及功能分析

用“DESeq2”包[7]对两组样本进行比较,进行差异表达分析,以|log2 Fold Change(FC)|>1.0且FDR<0.05作为纳入标准。通过对差异表达分子标志物的筛选,确认显著差异表达的基因(子集1)、microRNA和表观遗传位点。然后通过miRTarBase、TargetScan、miRDB、TARGET数据库查找差异表达miRNA所调控的靶基因(子集2),通过UCSC数据库批量查询表观遗传位点所对应的靶基因(子集3)。上述3个子集取并集获得最终的差异表达基因集。使用DAVID数据库(https:∥david.ncifcrf.gov/home.jsp)对差异表达基因集进行京都基因与基因组百科全书(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)功能富集分析。使用GSEA[下载Human MSigDB(v2023.1.Hs),https:∥www.gsea-msigdb.org/gsea/index.jsp]对hallmark pathway做差异表达分析。

1.3 PM2.5诱导下肺损伤大鼠模型的构建

选用SPF级健康大鼠20只,体重150 g左右(上海斯莱克实验动物有限公司),随机分为PM2.5暴露组和对照组,每组各10只大鼠,实验共2个月。期间,PM2.5组大鼠位于暴露仓[8],每周暴露5 d,每天暴露8 h,PM2.5暴露浓度为100 μg/mL,同时,对照组老鼠位于对照仓。两组老鼠在造模期间均正常饮水和摄食。

1.4 HE染色及Masson染色

HE染色操作: 石蜡切片脱蜡至水,苏木精染细胞核,伊红染细胞质,脱水封片。Masson染色操作: 石蜡切片脱蜡至水,苏木精染细胞核,丽春红染色,磷钼酸处理,苯胺蓝染色,分化脱水封片。

1.5 qPCR

称取20 mg左右大鼠肺组织在研磨棒中研磨成匀浆,提取总RNA,紫外分光光度计测定RNA浓度和纯度,随后将总RNA反转录为cDNA。以反转录的cDNA为模板、以GAPDH为内参,对目的基因miR-122和胰岛素样生长因子1受体(insulinlike growth factor 1 receptor, IGF1R)进行扩增。

1.6 生物信息学及统计学处理

生物信息学及统计学分析采用R3.6.1软件,主要包括DESeq2, clusterProfiler, ggplot2等,FDR<0.05且双侧P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 生物信息学分析PM2.5作用下差异基因、信号通路的筛选

2.1.1 差异基因筛选及功能富集化分析 首先,对多组学原始数据进行预处理,并进行差异表达基因的筛选,结果包括19个显著差异表达的基因(基因子集1)、24个显著差异表达的miRNA以及34个显著差异的表观遗传位点。接着,从miRTarBase、TargetScan、miRDB、TARGET数据库查找并确定了119个已通过实验验证或预测得分高的基因作为差异表达miRNA所调控的靶基因(基因子集2)。通过UCSC数据库获取表观遗传位点所对应的27个靶基因(基因子集3)。3个子集取并集,最终获得164个差异表达基因,见表1。

表1 差异表达基因并集情况

Tab.1 Union of differentially expressed genes

名称基因基因子集1(n=19)LYZ、ZNF589、APLP2、POL3S、MEOX1、UCA1、PMS2L3、PSORS1C3、IGF1R、FLJ38969、NBPF1、NDRG3、C1QTNF6、RUNX1、CACNA1H、SERP2、IFT52、USP36、HEBP1基因子集2(n=119)ADAP1、ADCY9、ADM、AFF2、AKT1、ALCAM、ANK2、ANKEF1、ATAD5、ATP5G3、BCL2、BTLA、C1orf115、C2orf72、C3orf38、CBX4、CCND1、CD274、CDC7、CDH1、CDKN1B、CNIH1、CREBBP、CRLS1、CUL5、CYLD、DCTN3、DDX55、DENND4C、DHFR、DICER1、EIF1AX、EMC1、EPS15L1、ERCC3、ERCC4、FAM107B、FGF2、FOS、GDE1、GNAL、GPR27、GRAMD1B、GSE1、HAT1、HAVCR1、HES4、HMGB1、HMGB3、HNRNPF、HOXA10、HRAS、HSP90AA1、IGF1R、IGF2BP1、IL1B、IL5、INTU、KPNA4、LMNB2、MAD2L1、MAGI3、MALT1、MAZ、MCOLN2、MEG3、MGMT、MRVI1、MTMR6、MTRNR2L8、NAP1L1、NAPG、NOB1、NR1D2、OTX1、PCNA、PDZD8、PHLPP2、PIM1、PLAG1、POLD3、POTED、POTEG、POTEM、PRKCB、PTEN、PTENP1、PTMA、PTPRF、RAP1B、RB1、RECK、RNF126、RNF2、RTL8A、SCIN、SCN9A、SE-CISBP2L、SINHCAF、SLC11A2、SNX22、SPRED2、SVOP、TCL1A、TERF2IP、TIMP3、TMC7、TMEM119、TROVE2、VAV3、VEGFA、WNT16、XIAP、YBX1、ZBTB33、ZC3H12C、ZNF264、ZNF585B、ZNF83基因子集3(n=27)DHRS3、CASZ1、RXRB、SLC39A7、KIAA1949、CDC5L、FBXO25、CUEDC2、RPS6KB2、TRAPPC4、RPS25、SMEK1、ONE-CUT1、TPM1、SLFN11、CYTH1、RNF138、MYPOP、PCSK4、REEP6、C21orf57、CBY1、LOC646851、FOXO4、DBP、SEC1、WDR90

其中,IGF1R同时出现在基因子集1和2中,在对数据集GSE63087的miRNA表达谱数据进行的差异表达miRNA的筛选时,发现miR-122上调最显著,且其靶基因为IGF1R。

为查找差异表达基因的主要生物学功能,通过DAVID数据库对差异表达基因进行功能富集化分析。结果显示,164个差异表达基因主要富集在了癌症相关通路,miRNA与肿瘤相关的信号转导通路,PI3K-AKT信号通路等,见表2。

表2 KEGG数据库通路富集化结果

Tab. 2 Path enrichment results of KEGG database

名称基因n(%)PFDR癌症中的通路AKT1、BCL2、CREBBP、FOS、HRAS、RB1、WNT16、XIAP、ADCY9、CDH1、CC-ND1、CDKN1B、FGF2、HSP90AA1、IGF1R、PTEN、PRKCB、RXRB、RUNX1、VEGFA20(0.1)8.6×10-91.5×10-6癌症中的miRNABCL2、CREBBP、HRAS、PIM1、TIMP3、CCND1、CDKN1B、DICER1、IGF2BP1、PTEN、PRKCB、RECK、TPM1、VEGFA14(0.1)5.6×10-62.5×10-4PI3K-AKT信号通路AKT1、BCL2、HRAS、PHLPP2、TCL1A、CCND1、CDKN1B、FGF2、HSP90AA1、IGF1R、PTEN、RPS6KB2、VEGFA13(0.1)1.8×10-42.5×10-3HTLV-I感染AKT1、CREBBP、POLD3、FOS、HRAS、MAD2L1、RB1、WNT16、XIAP、ADCY9、CCND112(0.1)5.0×10-58.8×10-4乙型肝炎AKT1、BCL2、CREBBP、FOS、HRAS、RB1、CCND1、CDKN1B、PTEN、PCNA、PRKCB11(0)2.0×10-61.1×10-4癌症中的蛋白聚糖AKT1、HRAS、TIMP3、WNT16、ANK2、CCND1、FGF2、IGF1R、PRKCB、RPS6KB2、VEGFA11(0)3.4×10-58.5×10-4黏着斑AKT1、BCL2、HRAS、RAP1B、XIAP、CCND1、IGF1R、PTEN、PRKCB、VEGFA、VAV311(0)4.4×10-69.6×10-4前列腺癌AKT1、BCL2、CREBBP、HRAS、RB1、CCND1、CDKN1B、HSP90AA1、IGF1R、PTEN10(0)2.4×10-72.1×10-5Rap1信号通路AKT1、HRAS、RAP1B、ADCY9、CDH1、FGF2、IGF1R、MAGI3、PRKCB、VEGFA10(0)2.8×10-43.3×10-3FoxO信号通路AKT1、CREBBP、FBXO25、HRAS、CCND1、CDKN1B、FOXO4、IGF1R、PTEN9(0)6.4×10-59.3×10-4黑素瘤AKT1、HRAS、RB1、CDH1、CCND1、FGF2、IGF1R、PTEN8(0)7.3×10-62.6×10-4小细胞肺癌AKT1、BCL2、RB1、XIAP、CCND1、CDKN1B、PTEN、RXRB8(0)2.4×10-57.1×10-4

2.1.2 IGF1R及miR-122下游信号通路分析 本研究采用GSEA分析方法对差异基因进行富集化分析。分析结果显示,差异表达基因在通路PI3K-AKT中显著富集,见图1。同时,表2结果显示,差异表达基因IGF1R、PTEN及BCL2均在PI3K-AKT信号通路里。

图1 GSEA算法证明差异表达基因在PI3K-AKT通路显著富集
Fig.1 GSEA algorithm demonstrated that differentially expressed genes were significantly enriched in the PI3K-AKT pathway

通过上述多组学高通量数据分析及相关基因与microRNA的功能分析发现,在PM2.5诱导下,miR-122表达显著上调,其靶基因IGF1R表达显著下调,功能富集化分析结果提示,miR-122与其靶基因IGF1R的变化可能对其下游PI3K-AKT信号通路有所影响。

2.2 动物水平检测PM2.5诱导下miR-122及IGF1R的表达变化

2.2.1 PM2.5诱导SD大鼠肺组织中miR-122表达上调、IGF1R表达下调 为了验证上述多组学数据发现的结果,本研究利用人工气候环境暴露系统构建PM2.5暴露下肺损伤的SD大鼠。经过2个月的暴露后,分别收集了两组大鼠的肺组织。首先,检测了器官变化情况,暴露组肺组织相对重量[(0.40±0.01) g]显著高于对照组[(0.37±0.01) g,P=0.011]。接着,通过qPCR检测了miR-122和IGF1R mRNA水平的变化,结果如图2A所示,与对照组相比,暴露组大鼠肺组织中,miR-122表达上调,IGF1R表达下调,差异具有统计学意义(P<0.05)。

图2 miR-122与IGF1R的表达变化
Fig.2 Expression changes of miR-122 and IGF1R

A: qPCR检测miR-122和IGF1R的表达情况;B: 荧光素酶报告基因检测miR-122与IGF1R的相互作用;**P<0.01

接着,通过荧光素酶双报告基因检测分析验证了miR-122对靶基因IGF1R的作用及其结合位点。通过microRNA数据库Target Scan查找到二者潜在的结合位点,随后对IGF1R的3′-UTR区域进行突变并构建至报告基因中,与miR-122 mimics共转入肺泡巨噬细胞,检测荧光素信号表达的强度。IGF1R的3′-UTR野生型质粒与miR-122 mimics共转后,荧光素酶活性较NC mimics对照组明显下降,而IGF1R的3′-UTR突变型质粒与miR-122 mimics共转后,与对照组NC mimics组相比,荧光素酶活性无明显变化,突变株逆转了miR-122过表达对IGF1R的抑制效应,表明了miR-122与IGF1R的相互作用(图2B)。

2.2.2 PM2.5暴露引发SD大鼠肺组织损伤并促进肺部纤维化 肺组织的HE染色结果发现,对照组SD大鼠肺泡分布均匀、结构完整(图3A);细支气管柱状上皮细胞排列整齐,结构清晰(图3B);PM2.5暴露组SD大鼠肺泡间隔增宽,肺泡腔增大,部分肺泡断裂、融合(图3C);细支气管旁炎性细胞浸润(图3D)。

图3 SD大鼠肺组织HE染色结果
Fig.3 HE staining results of lung tissue of SD rats

A: 对照组大鼠肺泡;B: 对照组大鼠细支气管柱状上皮细胞;C: 暴露组大鼠肺泡,箭头处肺泡腔增大;D: 暴露组大鼠细支气管柱状上皮细胞,箭头处炎性细胞浸润

Masson染色见图4。其中,胶原纤维呈蓝色,肌纤维呈红色,红细胞呈橘红色。与对照组SD大鼠肺泡(图4A)和细支气管柱状上皮细胞(图4B)相比,暴露组的SD大鼠支气管周围可见更多蓝色胶原纤维(图4C、D),分析证实肺组织纤维化增多(图4E)。

图4 SD大鼠肺组织Masson染色结果
Fig.4 Masson staining results of lung tissue of SD rats

A: 对照组大鼠肺泡;B: 对照组大鼠细支气管柱状上皮细胞;C: 暴露组大鼠肺泡;D: 暴露组大鼠细支气管柱状上皮细胞;E: SD大鼠肺组织Masson染色纤维化程度

2.2.3 PM2.5暴露对PI3K-AKT信号通路相关蛋白及凋亡相关蛋白的影响 在进一步的机制研究中,发现与对照组相比,PM2.5暴露组中磷酸化AKT的表达水平下调;抑凋亡蛋白BCL2的表达水平降低;促凋亡蛋白BAX的表达水平略有抬升(图5)。这些结果表明PM2.5暴露引起miR-122的水平升高进而抑制AKT的磷酸化促进细胞的凋亡,加剧肺部组织的损伤。

图5 PM2.5诱导对磷酸化AKT及凋亡相关蛋白的影响
Fig.5 The effect of PM2.5 exposure on the expression of apoptosis-related protein

3 讨 论

本研究初步验证了PM2.5暴露下,miR-122通过PI3K-AKT信号通路调控IGF1R,进而引起细胞的凋亡,加剧肺损伤,引起肺组织纤维化。

近年来,大量流行病学调查显示,PM2.5暴露可导致呼吸道炎症、肺功能下降、慢性阻塞性肺疾病以及哮喘等[9-10]。本研究基于多组学数据集,通过差异表达基因筛选等分析确定miR-122及其靶基因IGF1R为PM2.5诱导下与肺损伤关系密切的分子标志物,经实验证实,在PM2.5诱导下肺损伤组织miR-122表达上调,而IGF1R表达下调。

miR-122的报道主要集中于肝脏脂质止血等功能[11-12],作为肝组织最特异、最丰富的miRNA,miR-122是肝损伤的潜在生物标志物,肝脏疾病发生时,其在血清中的浓度显著升高[13]。循环系统中的miR-122会进一步到达肺组织,通过与TLR7/8直接结合从而激活肺泡巨噬细胞,最终引起肺部炎症[13]。此外,有实验表明,HpG2和Huh-7细胞中的IGF1R蛋白水平被miR-122负性调节,Huh-7细胞中内源性miR-122的缺失会促进IGF1R等的致瘤特性[14]。除了肝脏外,miR-122通过靶向IGF1R还可抑制乳腺癌细胞增殖和肿瘤发生[15]

IGF1R位于人类细胞表面,其活性可以维持肺的稳态,在促进细胞增殖、调节细胞恶性转化、保护肿瘤细胞免受凋亡等生物学效应中发挥重要作用,被认为是人类癌症患者治疗干预的一个非常具有潜力的靶点[16-18]。研究发现,IGF1R缺乏可预防肺泡损伤,其在小鼠急性肺部炎症中起重要作用[19]。另外,IGF1R还能激活PI3K-AKT信号通路,对细胞增殖、凋亡和细胞周期起调控作用[20]。在对接位点的配体结合和磷酸化后,IGF1R与下游通路PI3K-AKT偶联[21]。IGF1R在非小细胞肺癌及细胞系的耐药研究中作用显著,提示其为潜在的药物靶点[22],但关于IGF1R是否参与到PM2.5诱导的肺损伤中至今尚未有报道。本研究存在一定的局限性,如不同组学数据的来源不一,可能会存在一定偏倚。

综上,本研究通过多组学数据挖掘及动物实验初步发现了PM2.5诱导下,大鼠的肺发生了一定程度的损伤,且miR-122表达上调,其靶基因IGF1R表达下调,其可能进一步激活PI3K-AKT通路,引起细胞凋亡,进而加剧了肺损伤。

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Roles of miR-122 in PM2.5-induced lung injury and its mechanism

HUA Zheng1, JIANG Yang2, YAN Jiale1, ZHANG Junfang1, JIA Jingyi1, ZHANG Jie1

(1. School of Medical, Tongji University, Shanghai 200092, China; 2. Zhejiang Academy of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou 310012, China)

【Abstract】 Objective To explore the molecular mechanism of PM2.5 induced lung injury in order to provide a new target for the diagnosis and treatment of lung injury.Methods Differential expression analysis and molecular function analysis were performed on the multi-omics data to identify the molecular targets related to PM2.5-induced lung injury. PM2.5-induced lung injury model was established in SD rats, and the molecular targets related to lung injury was validated. Results HE staining showed that the alveolar interval was widened, the alveolar cavity was enlarged, and part of the alveolar was broken and fused in the rats exposed to PM2.5. Masson staining showed a small amount of fibrosis in the lungs of exposed rats. Results showed that over-expression of miR-122 significantly down-regulated the expression of its target gene IGF1R under PM2.5 induction. Conclusion The study indicates that miR-122 may affect the PI3K-AKT signaling pathway and induce apoptosis by regulating IGF1R to aggravate lung injury in rats exposed to PM2.5.

【Key words】 PM2.5; lung injury; miR-122; insulin-like growth factor 1; rat

DOI:10.12289/j.issn.2097-4345.23169

收稿日期:2023-05-22

基金项目:上海市卫生健康委员会卫生行业临床研究专项(201940306);浙江省基础公益计划项目(LGF22H010016)

作者简介:华 铮(1999—),女,硕士,E-mail: 2131243@tongji.edu.cn

通信作者:张 杰,E-mail: jiezhang@tongji.edu.cn

【中图分类号】 R563; Q811.4

【文献标志码】 A

【文章编号】 2097-4345(2024)02-0170-06