剖宫产对产后抑郁症的影响

近年来,剖宫产率在全球范围内显著增加,引起世界卫生组织和各国政府的高度警惕与重视。经过不懈努力,我国已经将剖宫产率近20年的持续上升趋势成功逆转,但是在部分地区剖宫产率仍处于高位。之所以要控制不必要的剖宫产,是因为剖宫产会带来一系列的风险,如出血、感染、脏器损伤及血栓等,同时也增加了医疗资源的耗费。既往人们主要关注的是剖宫产对产妇机体的创伤,而容易忽视对产妇精神心理的影响。

随着剖宫产在世界范围内的广泛开展,人们逐渐意识到,剖宫产可能会导致或促进产后抑郁症(postpartum depression, PPD)的发生。PPD是产妇分娩后常见的一类精神、心理障碍疾病,严重危害产妇的身心健康,影响产后康复,同时对婴幼儿的发育也会造成不良影响[1-2]。PPD已经成为当前社会重要的公共卫生问题,国家卫生健康委员会于2020年发布《探索抑郁症防治特色服务工作方案》,要求将孕产期抑郁症筛查纳入常规孕检和产后访视的流程中,力图早期发现PPD,及时干预。因此,深入探讨、分析PPD与剖宫产的关系,有助于重新审视剖宫产的近远期风险,尽早识别PPD的危险因素,为临床决策及深入开展相关研究提供参考。

1 对剖宫产与PPD关系的早期认识

早在1997年就有研究发现,经阴道分娩的产妇在分娩后焦虑、抑郁情绪显著改善,自我评价较高,而剖宫产的产妇则相反,提示剖宫产手术可能更容易使产妇发生创伤后应激和抑郁[3]。于是人们开始关注剖宫产是否会增加PPD的风险。2006年,Carter等[4]对已发表的24项相关研究进行Meta分析,结果并未发现剖宫产与PPD之间存在显著的联系。2011年,一项来自加拿大的前瞻性队列研究探讨了分娩方式与PPD之间的关系,该研究纳入了安大略省11家医院的2 560例单胎、足月分娩的产妇,在分娩后6周通过电话随访的形式借助爱丁堡产后抑郁量表(Edinburgh Postpartum Depression Scale, EPDS)评估PPD的发生情况,结果发现分娩方式并不是PPD的独立危险因素(OR=1.06,95%CI: 0.61

1.85),但是相较于出生在加拿大以外地区的产妇,剖宫产却会增加本地产妇的PPD发生风险,其具体原因尚不清楚[5]。另有分别来自土耳其(226例产妇)和巴西(558例产妇)的2项小样本研究,认为PPD发生率在剖宫产和经阴道分娩的产妇之间并无显著差异[6-7]。

剖宫产是特殊情况下阴道分娩的替代方式,可引起伤口疼痛、活动与哺乳受限、产后恢复延迟等,因此人们认为不应仅仅关注分娩方式本身,还应探讨是否由剖宫产引起的不良产后体验间接促发了PPD。已有大量研究表明,产后疼痛可能是PPD的危险因素[2]。Eisenach等[8]开展了一项多中心前瞻性队列研究,纳入1 288例经阴道分娩或剖宫产的产妇,主要对产后持续性疼痛和PPD发生情况进行随访,结果显示,产后24 h剖宫产的疼痛比例高于经阴道分娩产妇(85% vs 57%),而产后8周持续性疼痛的发生率则相似(10% vs 9.2%)。分娩后疼痛使产妇发生PPD的机会增加了3倍,而PPD以及产后慢性持续痛的发生与分娩方式并无直接关系。推测疼痛可能会限制产妇的自由活动以及影响其与新生儿的早期接触,这些情况可能会导致产妇自我评价降低。最近一项较大型的回顾性研究调查了5 350例剖宫产产妇,发现产后疼痛评分越高,哺乳意愿以及哺乳质量就越低,且住院时间相应延长,产妇也更容易发生PPD[9]。由于剖宫产不会激活经阴道分娩刺激泌乳的自身反馈途径,因此可能影响产后早期的成功哺乳。来自韩国的一项大型全国性调查显示,剖宫产和终止哺乳均是PPD发生的独立危险因素,同时二者对于PPD的发生又具有协同作用[10]。本团队的一项研究显示,产后发生急性乳腺炎的患者,因影响哺乳,可能会增加PPD的发生[11]。剖宫产不仅对疼痛和哺乳有影响,也有研究发现,相比于经阴道分娩,剖宫产会加剧产妇产后应激与焦虑的风险,进而可能促进抑郁的发生[12]。

上述一些研究关注剖宫产的产后因素对PPD的影响,实际上,产妇在产前对分娩方式的期望或偏好也可能影响PPD的发生。2015年,美国学者对加州大学开展的一项“不同孕妇偏好的分娩方式”的纵向研究结果进行了二次分析[13],不同于多数研究采用EPDS量表评估PPD,该研究借助健康问卷(Patient Health Questionnaire-9, PHQ-9)抑郁量表,结果显示,产前强烈希望经阴道分娩但是最终接受了剖宫产的产妇,在产后8

10周的PHQ-9评分较高,发生抑郁的风险最大。该结果也提示临床医生应特别重视产妇对分娩方式的选择意愿,对于不得不剖宫产的产妇,需要做好解释和沟通工作,产后应注意发生PPD的可能。同样,对于计划剖宫产分娩却经阴道分娩的产妇,产后也易出现创伤后应激综合征[14]。在另外一项来自瑞典的研究中,13%的产妇在产后6周发生PPD(EPDS≥12分),多因素分析发现剖宫产与PPD之间不存在直接联系(OR=1.48,95%CI: 0.99

2.22),但是急诊剖宫产和器械助产等带来的不良分娩体验以及与期望的差异,都与PPD存在关联[15]。

因此,从早期的一些研究来看,剖宫产似乎并不是PPD发生的独立危险因素,而产前的焦虑、与分娩方式相关的期望以及产后的体验可能比分娩方式本身对PPD的影响更大。提示在临床当中,应该重视改善与分娩相关的产前宣教、医患沟通和医疗流程。

2 对剖宫产与PPD关系的深入认识

2010年以来,随着相关研究的深入,不断有研究报道剖宫产确有可能增加PPD的发生风险。2020年,我国广州的一项研究调查了522例产妇,其中41.6%(217/522)为剖宫产手术,结果显示剖宫产为PPD的危险因素(OR=1.05,95%CI: 1.03

1.07)[16]。2021年,来自日本的一项研究借助EPDS量表调查了1 310例产妇,将EPDS≥9分作为有PPD症状,结果发现相比于经阴道分娩,剖宫产是产后3

4个月出现PPD症状的独立危险因素(调整OR=1.95,95%CI: 1.16

3.23)[17]。但是上述研究的不足是未区分急诊还是择期剖宫产,也未具体分析合并的产科因素。

2017年,Xu等[18]开展的一项Meta分析纳入了截至2016年11月的28项研究和53万例观察对象,其中20项是研究剖宫产与PPD的关系。在这些研究中来自亚洲的有12项,北美有4项,欧洲有2项,另外2项分别来自南美和澳洲;11项是队列研究,3项是病例对照研究,6项是横断面研究。研究发现,剖宫产是PPD的危险因素(合并OR=1.26,95%CI: 1.16

1.36)。作者又对择期与急诊剖宫产进一步做了分层分析,结果显示仅急诊剖宫产才是PPD的危险因素(合并OR=1.47,95%CI: 1.33

1.62)。2021年,一项系统回顾采用网络Meta分析的方法纳入了43项研究,共计1 827 456例研究对象,探讨分娩方式与PPD之间的关系,结果显示剖宫产与经阴道分娩产妇发生PPD的OR是1.33(95%CI: 1.21

1.46),进一步证实剖宫产,尤其是急诊剖宫产为产妇发生PPD的危险因素[19]。究其原因,急诊剖宫产产妇可能因存在产科因素(胎盘早剥、重度子痫前期、脐带脱垂等)等需接受紧急处理,本身更容易发生各类围产期并发症(出血、感染、脏器损伤等)或新生儿的异常;另外,急诊剖宫产的决定往往较为仓促,产妇无法在心理和生理上做好充分准备,这些因素都可能使急诊剖宫产产妇的PPD风险大大增加。

剖宫产的麻醉方式可能对PPD发生也有影响。美国的一项大型回顾性研究纳入42万例剖宫产产妇,其中8%为全身麻醉。研究发现,同椎管内麻醉相比,全身麻醉使得PPD的风险增加54%(OR=1.54,95%CI: 1.21

1.95)、自伤行为增加91%(OR=1.91,95%CI: 1.12

3.25)。其原因可能是全身麻醉限制了母亲与新生儿的早期接触,推迟了早期哺乳的尝试,且全身麻醉也不能像椎管内麻醉一样提供良好的术后镇痛[20]。但是该研究忽视了采用全身麻醉的临床必要性,很多全身麻醉是在紧急剖宫产时才使用的麻醉方式,也没有把很多的临床混杂因素纳入分析。

另外,有研究显示,COVID-19的流行会显著加剧所在区域孕产妇的精神压力,增加PPD的发生[21]。而一项小样本的横断面研究发现,疫情期间限制家人参与陪伴分娩会大大增加产妇的焦虑,但剖宫产产妇无论有无陪伴,其产后的焦虑和创伤应激评分均显著高于经阴道分娩产妇[22]。可见,剖宫产本身就可能增加PPD的发生风险。当前,随着我国“二孩”与“三孩”政策的放开,因我国剖宫产人群的基数较高,接受再次甚至三次剖宫产的产妇在临床中也愈发常见,那么多次剖宫产是否会进一步增加PPD的发生,迄今还缺乏相关的研究报道,本研究团队目前正在从事这方面的研究工作。

剖宫产会增加产妇PPD的发生风险,如能在接受剖宫产的人群中知晓PPD的危险因素,有助于早预防、早干预。本团队纳入590例择期剖宫产产妇开展了前瞻性研究,分别在产前32周、产后2 d和产后6周采用问卷面对面调查,结果显示发生PPD的危险因素包括产前焦虑、产后早期较高的EPDS评分和产后6周的疼痛[23]。由此建议,产前应该调整剖宫产产妇的心理状态;术中、术后要提供良好的镇痛,避免转为慢性疼痛;产后早期即应给予良好的社会支持,以改善产后心理状态。产前焦虑和抑郁与PPD密切相关,当前也备受关注,本团队的一项研究首次报道了孕妇的居住地环境噪音暴露会显著增加产前焦虑和抑郁风险,故也提醒广大的孕产妇家庭应重视创造良好的孕期生活环境[24]。

3 剖宫产增加PPD发生风险的生物学机制

剖宫产增加PPD风险的结果大多来自临床流行病学调查或病例对照研究,但有关其机制的报道非常有限。根据现有的研究,剖宫产增加PPD的发生可能存在以下的一些生物学机制。

3.1 剖宫产可能会影响缩宫素(oxytocin, OXT)的产生和分泌

OXT作为一种内源性神经肽,除了具有促进子宫收缩、促进泌乳的作用外,多项研究显示OXT可能通过多种作用机制发挥抗抑郁的重要作用。首先,妊娠与分娩的过程对于孕产妇来说是一种慢性应激,可能会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度活化,增加PPD的风险。作为一种下丘脑激素,OXT参与调节垂体活性,下调激素水平。最近的一项临床研究显示,使用OXT鼻喷剂可显著降低血清皮质醇水平,从而达到缓解焦虑状态的作用[25]。其次,OXT可能是通过直接激活表达于中缝核5-羟色胺能神经元上的OXT受体上调5-羟色胺的释放,从而发挥抗抑郁作用。此外,OXT还可能具有潜在抑制小胶质细胞活性的作用,降低炎症因子[如白细胞介素(interleukin, IL)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等]的释放,调节杏仁核的神经通路活性水平。经阴道分娩过程中OXT水平的增加有助于降低应激水平,改善产后情绪障碍,但是接受剖宫产的产妇脑内OXT水平要低于经阴道分娩的产妇,因此可能增加PPD的风险。

3.2 剖宫产对色氨酸代谢途径的影响

有临床研究发现,发生PPD的剖宫产产妇,其产后血浆中的喹啉酸/犬尿氨酸的比值增加,犬尿氨酸氨基转移酶活性下降,提示色氨酸-犬尿氨酸代谢途径紊乱可能参与了剖宫产产妇PPD的发生[26]。本团队纳入的剖宫产产妇,在麻醉前采集脑脊液进行代谢组学分析,发现L-色氨酸的代谢产物含量与EPDS的评分呈正相关,而花生四烯酸等脂肪酸代谢产物含量与EPDS评分呈现负相关,这些代谢产物对PPD具有一定的预测价值[27]。但是在经阴道分娩产妇的脑脊液中是否也有类似变化,还不得而知。

3.3 炎症途径对PPD的影响

手术、疼痛应激刺激可引起机体释放诸多炎症因子,有研究显示剖宫产会增加IL-6的水平,而IL-6又在产后中枢免疫调节中发挥重要作用并可能参与PPD的发生,因此不排除剖宫产通过上调IL-6影响PPD的发生[28]。近期一项研究纳入了择期剖宫产的产妇,术前和术后48 h采集血浆,椎管内麻醉前采集脑脊液。结果发现术后持续疼痛和(或)PPD患者的术前血浆转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)浓度和脑脊液中IL-1b水平显著升高,表明基础的神经炎症介质升高可能与PPD的发病机制有关,有望成为预测剖宫产产妇PPD的生物标志物[29]。这与以前炎症介质(TGF-β1、IL-6、TNF-α)与PPD之间具有联系的研究结果是一致的。

4 展望

PPD的影响因素非常多,包括社会、心理、生物以及遗传等,现阶段的研究很难纳入足够多的临床因素进行分析,研究结果存在偏倚在所难免。近年来,不少Meta分析倾向于剖宫产尤其是急诊剖宫产可能会增加PPD的风险,但仍无定论。尽管如此,随着全球范围剖宫产率的上升,还是应高度警惕剖宫产可能增加PPD的风险,因为PPD会给产妇、新生儿乃至家庭带来许多危害,又无有效治疗手段。需进一步仔细分析和甄别剖宫产促进PPD发生的因素,采取针对性的预防措施。PPD生物标志物的研究也是未来方向之一,有利于早期预测和诊断。在临床上则应努力控制无指征剖宫产,鼓励产妇选择经阴道分娩。除了关注分娩方式的影响,还应重视改进分娩服务流程,做好宣教和沟通,减轻产妇焦虑,改善分娩体验,这些均有助于预防和减少PPD的发生。

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