妊娠合并甲状腺功能减退症对后代出生结局及早期神经行为发育的影响

甲状腺功能减退症是妇女最常见的妊娠合并症之一。在整个妊娠过程中，母体甲状腺素水平对胎儿健康至关重要[1-2]。甲状腺激素通过合成代谢直接作用于胎儿新陈代谢，胎儿生长发育需要充足的甲状腺激素浓度。越来越多的研究表明孕期甲状腺激素水平对不良妊娠结局和胎儿及儿童神经心理及行为的发育均有影响[3]。胎儿甲状腺在妊娠几周后就开始分泌甲状腺激素，但直到妊娠20周，胎儿甲状腺仍未完全活跃，因此胎儿完全依赖于母亲甲状腺素供应[4]。目前国内外很多学者都在研究孕期甲状腺激素水平异常对妊娠结局和胎儿生长发育的影响，但研究结果并不一致[5]。基础研究表明母亲甲状腺激素对胎儿脑发育前半期(妊娠1～20周)起着重要的作用，故本研究以妊娠20周内伴有甲状腺功能减退症的孕产妇及其婴儿为研究对象，探讨妊娠前半期甲状腺激素水平对后代出生结局及早期体格生长发育和神经行为发育的影响。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

纳入标准：(1)年龄>20岁，单胎妊娠，初产或经产妇；(2)参照2012年《妊娠与产后甲状腺疾病诊治指南》标准[6]，孕期20周内诊断为妊娠期甲状腺功能减退症；(3)随访期间相关临床资料完整。排除标准：(1)伴有糖尿病、高血压等其他妊娠合并症；(2)伴有重要脏器功能不全者；(3)妊娠期及围产期有感染性疾病者；(4)胎儿有先天性缺陷者；(5)因各种原因不能完成随访者。

1.2 一般资料

收集2018年1月—2020年6月于同济大学附属东方医院确诊并分娩的400例妊娠合并甲状腺功能减退症患者作为观察组，同期选取400例正常妊娠孕产妇作为对照组，比较两组后代出生结局；观察组年龄25～45岁，平均年龄(30.1±6.2)岁，其中初产妇271例，经产妇129例；对照组年龄23～42岁，平均年龄(29.3±5.1)岁，其中初产妇282例，经产妇118例。两组孕产妇一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，两组间具有可比性。

选择在我院儿童保健门诊建档，本市常驻的母亲孕期合并甲状腺功能减退症的婴幼儿105例作为观察组，其中男童51例，女童54例；同期105例母亲正常妊娠的婴幼儿作为对照组，其中男童48例，女童57例；分别在出生后42 d及6月龄比较两组体格生长发育情况。采用格塞尔发育量表(Gesell)在两组婴儿6月龄时评估其神经行为发育水平。观察组与对照组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，两组间具有可比性。

1.3 方法

两组孕产妇均在妊娠20周前以及分娩时行甲状腺功能检查：主要检测项为游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺素(TSH)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)。抽取患者5 mL静脉血以及分娩时脐带血5 mL，离心后血清放-20 ℃冰箱内保存，均采用化学免疫发光法进行检测，按照试剂盒使用说明书进行操作。FT3正常参考值：2.0～4.4 pg/mL；FT4正常参考值：0.93～1.70 ng/mL；T3正常参考值：0.80～2.00 ng/mL；T4正常参考值：5.10～14.10 μg/dL；妊娠期TSH正常参考值：T1期0.1～2.5 mIU/L，T2期0.2～3.0 mIU/L，T3期0.3～3.0 mIU/L[6]。以TSH值2.5 mIU/L为分界值，TSH>2.5 mIU/L为妊娠期甲状腺功能减退组(观察组)，TSH<2.5 mIU/L为正常对照组。收集两组妊娠结果相关数据，比较两组后代不良出生结局的发生情况。

分别于后代出生后42 d及6个月龄时，使用“萌宝宝”婴幼儿生长发育筛查评估系统评估两组婴儿体格生长发育情况，包括身长、体质量、头围、胸围；使用格塞尔发育量表(Gesell)在6月龄时对神经行为发育情况进行评估。Gesell量表是目前国内外临床和研究领域中广泛使用的评估婴幼儿神经行为发育水平的有效工具，包括大运动发育商(gross motor quotient, GMQ)、精细动作发育商(fine motor quotient, FMQ)、适应性行为发育商(adaptive behavioral quotient, ABQ)、个人社交发育商(individual social behavioral quotient, ISBQ)、语言发育商(language quotient, LQ)。6月龄(24周)项目：(1)大动作：翻身俯卧、拉坐、座椅躯干竖直等；(2)精细动作：用手拉去盖在脸上的布、全掌抓握方木等；(3)语言：发音mum-mum-mum(哭时)、主动和人或玩具说话等；(4)适应性(应物能)：两手抓握摇动拨浪鼓、追逐寻找掉下的方木或毛线球等；(5)个人—社会(应人能)：能吃固体食物、伸手试击自己影子、仰卧时抓自己的脚等。本研究中由专业操作人员进行测评。

1.4 评估

胎龄小于37周为早产儿；出生体质量低于2 500 g为低出生体质量儿；出生体质量高于4 000 g为巨大儿。格塞尔发展量表结果发育商(development quotient, DQ)小于86分为异常。

1.5 统计学处理

采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。计数资料用例数及比例(%)表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用

表示，组间比较采用t检验，以P≤0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 新生儿出生结局

本研究期间于我院确诊并分娩的妊娠合并甲状腺功能减退症患者共400例，对照组为同期400例正常妊娠孕产妇，结果显示观察组早产30例(7.50%)、低出生体质量25例(6.25%)，对照组早产15例(3.75%)、低出生体质量11例(2.75%)，观察组出生结局不良发生率明显高于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，其余在巨大儿、胎儿窘迫、新生儿窒息、新生儿死亡、新生儿黄疸等方面的差异比较差异无统计学意义，见表1。

2.2 体格生长发育

选择于我院儿童保健门诊建档随访的母亲孕期合并甲状腺功能减退症的婴幼儿105例为观察组，同期105例母亲正常妊娠的婴幼儿为对照组，分别于出生后42 d和6月龄比较两组体格生长发育水平。结果发现，42 d龄观察组体质量、身长显著低于对照组，差异有统计性意义(P<0.05)，头围、胸围指标两组差异无显著性意义；6月龄时观察组除身长显著低于低于对照组，差异有统计性意义(P<0.05)外，其余指标如体质量、头围、胸围方面两组差异无显著性意义，见表2。

2.3 早期神经行为发育水平

采用格塞尔发育量表(Gesell)在6月龄(24周)时对两组神经行为发育情况进行评估。发育商(DQ)=测得的成熟年龄/实际年龄×100，结果显示观察组的大运动发育商(GMQ)及语言发育商(LQ)得分显著低于对照组，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。而精细动作发育商(FMQ)、适应性行为发育商(ABQ)、个人社交发育商(ISBQ)，两组得分比较无显著性差异。说明妊娠合并甲状腺功能减退症对后代早期神经行为发育存在一定的不良影响，尤其在粗动作发育和言语发育方面比较明显,见表3。

3 讨论

随着国家二胎政策和三胎政策的陆续出台和推进，孕产期保健及优生优育愈加受到人们关注。妊娠期间甲状腺功能异常对孕产妇和新生儿均有不同程度的影响，因此孕期甲状腺激素水平的监测及早期干预更加受到医务人员的重视。

母体甲状腺激素在整个孕期均可通过胎盘，具有调节能量代谢及促进蛋白质合成的功能，是维持胎儿正常生长及骨骼发育所必需的激素，更是对胎儿脑和神经系统发育及成熟起着重要作用。胎儿的甲状腺激素直到妊娠18～20周才开始自身合成，因此在妊娠18周以前，胎儿发育所需要的甲状腺激素完全来源于母体；自18周以后，母体的甲状腺激素仍为胎儿发育提供补充[7]，母亲在妊娠前半期即20周内的甲状腺激素水平对胎儿发育至关重要，若此期间甲状腺激素分泌不足，会导致胎儿发育不良，可能会造成胎儿生长停滞、生长受限、宫内缺氧、死胎及早产等并发症[8]。

妊娠期甲状腺功能减退症依据症状表现及实验室检查可分为临床甲状腺功能减退、亚临床甲状腺功能减退和低T4血症，据报道亚临床甲状腺功能减退的发生率约在2%～5%，临床甲状腺功能减退的发生率更低些，但最近一些研究发现，妊娠期甲状腺功能减退的发生率有明显的增高。Blatt等[9]通过对117 892位年龄在18～42岁的孕产妇血标本进行分析，发现妊娠期甲状腺功能减退的发生率达到了15.5%。由于甲状腺功能减退临床表现隐匿、无特异性，并与妊娠症状有交叉，因此容易被忽视，目前认为诊断最有效手段为甲状腺功能测定。2011年美国甲状腺学会(ATA)推荐TSH值>2.5 mIU/L可考虑妊娠早期甲状腺功能减低诊断，并以低于该值作为妊娠期甲状腺功能减退治疗目标[6]。2017年ATA修订更新了《妊娠和产后甲状腺疾病诊断和管理指南》，推荐普通人群TSH正常参考范围上限下降22%或4.0 mIU/L作为中国妇女妊娠早期TSH上限的切点值，同时强调一旦确诊妊娠期临床甲状腺功能减退，应立即开始治疗，其治疗目标仍是控制血清TSH值在2.5 mIU/L以下[10]。

诸多研究表明未经治疗或未规范治疗的妊娠期甲状腺功能减退会导致多种不良的妊娠并发症，包括流产、死产、早产、胎盘早剥、低出生体质量、胎儿窘迫、新生儿窒息等[11]。亦有研究发现妊娠期甲状腺功能减退与胎儿神经发育受损有关，即使是轻度的甲状腺激素缺乏也会对后代的神经心理行为发育造成不同程度的影响[12]。Pop等[13]发现妊娠早期甲状腺素水平较低的孩子，在10个月龄及7岁龄进行IQ智力测验得分明显低于正常妊娠儿童。中国学者Li等[14]发现孕期甲状腺功能减退与新生儿及月龄为25～30个月的婴幼儿智力及运动能力下降有一定关联。但是也有研究持否定观点，如Lazarus等[15]的研究显示，母亲患有亚临床甲状腺功能减退与后代智商水平低没有明显关联。

本研究探讨了妊娠合并甲状腺功能减退症对后代出生结局及早期体格生长和神经行为发育的影响，选择妊娠前半期20周以内孕产妇作为研究对象，以TSH值2.5 mIU/L作为分界点分为观察组和对照组，结果发现妊娠前半期甲状腺功能减退可导致早产儿和低出生体质量儿等不良出生结局的发生风险增加，婴幼儿体格生长发育指标如身长、体质量在母亲妊娠甲状腺功能减退的后代在42 d龄时与正常妊娠婴幼儿相比有明显不足，分析其原因，一方面可能与早产和低出生体质量有关，另一方面亦可能与母亲妊娠甲状腺功能减退后代的甲状腺激素水平变化有关，但在这方面目前本研究对脐带血的检测未得到有力结果来加以证实，有待做进一步研究。随着年龄增加，到6月龄时观察组体质量可以追赶至接近正常平均水平，但身长与母亲正常妊娠婴幼儿相比仍有差距，由此可见孕早期甲状腺激素水平对后代出生结局和生长发育有一定的影响，应加强孕母妊娠期甲状腺功能的监测并及时干预，同时需长期随访其后代的甲状腺激素水平情况。

在评估婴幼儿脑功能方面，格塞尔于1947年建立的Gesell发育量表具有较强的专业性，能较为客观地反映正常儿童不同年龄阶段的神经运动和精神心理发育规律[16]。我国在20世纪80、90年代对此进行了多次修订，形成了完整的0～6岁儿童智力发育诊断量表并得到了较为广泛的应用[17-18]。本研究对母妊娠甲状腺功能减退的婴幼儿于6月龄进行了Gesell发育量表检测，提示大运动发育商及语言发育商得分显著低于正常妊娠者，而精细动作发育商、适应性行为发育商、个人社交发育商没有明显差异，说明妊娠合并甲状腺功能减退症对后代早期神经行为发育存在一定的不良影响，尤其在粗动作发育和言语发育方面比较明显。其结果与施佳莉等的研究报道相一致[19]，遗憾的是由于一些不可抗因素导致两组婴幼儿后期随访未能顺利进行，需要在以后的研究中加以补充。Gesell发育量表对于小年龄的评估内容相对较少，其敏感度相对较低，且仅用一次评价并不能完整反映其神经行为发育规律，需要有长期的随访，在孩子成长各个阶段进行纵向监测，以更好地评估儿童神经行为发育情况，为临床干预治疗提供指导。

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