长程使用头孢曲松钠治疗原发性颅底坏死性炎症9例报道

原发性颅底坏死性炎症是一种原发于鼻咽-颅底区域的炎性坏死性疾病，临床上并不多见，查阅国内外近年文献尚未见相关报道。本病以不同程度的头痛为主要症状，可伴或不伴颅神经症状，无鼻咽癌及放化疗史。影像学表现为颅底侵犯、广泛浸润及坏死性改变，常被临床误诊为颅底恶性肿瘤、鼻咽恶性肿瘤等。该病进展迅速、难以治愈，患者生活质量每况愈下。2020年5月—2021年3月，同济大学附属第十人民医院耳鼻咽喉科共收治9例该类患者，通过长程使用头孢曲松联合内镜鼻颅底手术进行开放、引流，取得了一定的临床疗效，现将患者的基本资料及诊疗过程进行回顾性分析，报道如下。

1 资料与方法

1.1 基本情况

9例患者中男性8例，女性1例；年龄35～81岁，平均(60.78±16.08)岁；病程2～7个月，平均(4.1±1.76)个月；主诉均有不同程度的头痛；其他症状包括: 耳鸣、耳闷、耳痛、耳流脓等中耳炎症状，吞咽困难、声音嘶哑、复视等颅神经受累症状。所有患者均辗转当地多家医院、活检病理均未发现明显肿瘤征象，无法明确诊断。头疼剧烈者需长期镇痛剂维持。所有患者均有不同程度的中耳乳突炎表现，其中病例4和病例5发病均在中耳炎乳突根治术后。9例患者中，有4例患者合并有2型糖尿病，4例患者合并有高血压，其中病例3、病例8两者皆有。2例患者有吸烟史，3例患者有饮酒史，其中病例8两者皆有,见表1。

1.2 实验室检查

9例患者在治疗前均有不同程度的炎性指标升高，应用头孢曲松钠治疗后2周，C反应蛋白正常者3例，增高6例、白细胞计数正常者8例，增高1例、中性粒细胞比例正常者6例，增高3例。治疗后2个月，以上各项炎症指标均有明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

1.3 鼻内镜检查

9例患者中仅有2例在鼻咽顶后壁见软组织肿块，余患者鼻咽部均未见明显新生物，通常表现为黏膜光滑、局部隆起，且表面常有脓性分泌物、伪膜及坏死物覆盖，见图1。所有患者入院前均行至少1次以上鼻咽部活检术，术后病理多为黏膜慢性炎，个别可见少许异型细胞。

1.4 影像学改变

9例患者鼻咽部增强CT/MRI结果显示，均有不同程度的鼻咽顶后壁及其深部软组织增厚，根据病程长短及严重程度不同，影像学上浸润的范围可涉及中颅底、岩尖、枕骨斜坡、硬脑膜、海绵窦、咽旁、咽后间隙、包绕颈血管鞘、椎旁等深在部位。以病例6为例，该患者鼻咽部增强MRI可见鼻咽顶后壁软组织明显增厚，其内可见大片浸润性坏死或脓腔，向上累及中颅底、双侧岩尖、枕骨斜坡、弥漫性强化，向两侧累及咽后间隙，包绕双侧颈内动脉、双侧海绵窦底部和左侧颈静脉球窝，见图2A。鼻咽部CT平扫+ 增强可见鼻咽顶后壁软组织明显增厚，其内密度不均匀，内见斑片状稍低密度影、点条状高密度影及少量含气影，边界不清，增强后呈环形渐进性强化，向上累及中颅底，两侧颞骨岩尖骨质破坏，见图2B。术后复查鼻咽部增强MRI可见两侧咽旁间隙、咀嚼肌间隙、椎前间隙周围软组织增厚，中颅窝及两侧岩尖部信号不均匀，见图2C。

1.5 治疗经过

所有患者在经多家医院会诊考虑炎症可能性大于肿瘤的前提下，先给予头孢曲松钠静脉滴注，用法用量: 将头孢曲松钠2.0 g加入0.9%氯化钠注射液250 mL中，静脉滴注，2次/d，连用2周。入院后充分评估，排除禁忌证后行全麻鼻内镜颅底病灶探查术。术中口鼻双路径联合，先开放后组鼻窦、咬除蝶窦间隔及鼻中隔后段充分暴露鼻咽-颅底区域，于隆起处切开，通常可见大量黄白米浆样分泌物及鱼肉样炎性肉芽肿组织，极黏稠且不易吸出，范围广者可包绕颈内动脉，涉及中后颅底区域，术中行分泌物细菌培养，吸尽积脓、冲洗术腔并尽可能扩大脓腔引流区域。术后继续应用头孢曲松钠静脉滴注，连用1周后剂量改为头孢曲松钠2.0 g加入0.9%氯化钠注射液250 mL中，1次/d，连用1个月。同时在治疗前、治疗后2周(术前)、治疗后2个月对患者的血常规指标及主要症状头痛VAS评分进行对比。治疗预后评价: 有效、无效、复发。有效标准: 头痛症明显减轻，VAS评分明显降低，两月后头痛症状无反复，鼻内镜检查鼻咽部无异常分泌物，影像学复查脓腔明显缩小或消失。无效: 患者主诉无明显改善，头痛VAS评分没有变化。复发: 手术后症状有改善，术后1个月症状复发，影像学出现术前相关改变。

1.6 结果

治疗结果: 总共9例中7例有效、1例无效、1例复发，有效率为77.8%。9位患者年龄、病程时长差异无统计学意义(P>0.05)。C反应蛋白、白细胞计数、中性粒细胞比例在治疗后2周(应用头孢曲松钠2周后)、治疗结束后2个月与治疗前相比较，均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。治疗后2周的头痛VAS评分较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后2个月再对患者的头痛症状进行VAS评分，结果仍较治疗前显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

1.7 术后病理

镜下常见: 大片纤维胶原化增生，炎性肉芽组织形成，局部多见炎性细胞浸润，伴脓肿、坏死等，9例患者均未发现明确恶性肿瘤病理学改变，且术中常规颅底坏死腔分泌物培养均未发现有细菌生长，见图3。

2 讨论

本研究所述原发性颅底坏死性炎症病因与发病机制目前尚不明确。本研究显示，9例患者均有不同程度的中耳乳突炎表现，轻者表现为耳鸣、耳闷等不适，重者伴随有耳流脓、听力下降等症状，影像学上可有中耳乳突炎的表现，其中病例4在发病2个月后行乳突根治术，术后病理示左耳乳突肉芽肿性炎症改变，术后头痛未缓解且逐渐加重至出现患侧眼睛外转受限、饮水呛咳等颅神经症状。病例5既往有左侧化脓性中耳炎病史十余年，发病前耳流脓频繁并伴有耳区疼痛遂于当地行乳突根治术，术后头痛剧烈不能缓解，由此推测该病的发生可能与中耳感染相关。9例患者中有4例患者合并有2型糖尿病，4例患者合并有高血压，其中病例3、病例8两者皆有，由此推测高血压、糖尿病等疾病可能是该病的诱发因素。根据病程长短及症状表现可推测出该病在发病初期即可表现出头痛，随着病情的进展、炎症的扩散，头痛愈发剧烈，多数患者在镇痛药物无法缓解或出现颅神经侵犯症状时就诊，如出现声嘶、吞咽困难、复视等。血常规检测常表现为炎性指标的升高，但无特异性。影像学(CT/MRI)常表现为颅底广泛浸润，结合临床通常首先考虑鼻咽颅底恶性肿瘤，但鼻内镜检查鼻咽部较少见到阳性体征，且反复多次活检病理结果均为阴性，本研究中患者最多做过4次鼻咽部活检手术，均未见明确肿瘤细胞。该病诊断困难，为明确病理需在全身麻醉下行鼻颅底探查。本研究中9例患者皆在我院行鼻颅底手术明确诊断，术中切开鼻咽顶后壁隆起处，可见黄白色米浆样液体流出，有时可见肉芽样组织及坏死物，形成一脓腔，包绕颈内动脉，术中仔细操作、吸尽积脓、冲洗术腔，行颅底通畅引流。为提高治愈率，术后仍须长程使用头孢曲松钠抗炎治疗。9例患者中，有1例治疗无效，患者经治疗后自觉症状无明显缓解。病例7在术后头痛有明显缓解，但2周后头痛又恢复至治疗前，考虑到其年龄最大(81岁)且合并有糖尿病、高血压，有吸烟史及饮酒史，可能是随着鼻咽-颅底切口愈合，病灶深处炎症未能完全消退所致。余7例患者均取得了良好的疗效，随访至今未再复发。

侯思源等[1]报道了2例临床症状以剧烈头痛为主，颅底MRI均表现为沿组织间隙蔓延的异常信号影的病例，其诊断为颅底骨髓炎[2-3]，同样采用内镜经鼻入路手术和抗炎治疗后痊愈，术后的病理学检查证实了炎症性病变。颅底骨髓炎是一类罕见的颅底感染性疾病，该病发展迅速、病死率高、无明显性别差异，多见于老年人，25岁以下者少见[4-6]。与本研究所描述的病例有诸多相似点，但是本研究的9例患者中最小的1例年龄仅为18岁，且男女比例为8∶1，因此值得临床更进一步交流探讨。本研究根据治疗体会对，颅底原发性坏死炎症的发病机制做了进一步推敲并与相关疾病进行了鉴别: (1) 第一鳃裂瘘继发感染。部分内口可开口于深处的咽鼓管，不排除因内瘘口堵塞、引流不畅阻塞导致炎症感染向颅底广泛浸润可能[7-9]。如其中1例患者影像学改变坏死组织直达咽鼓管后方，术中探查侧颅底咽鼓管区大量坏死、液化组织。但该患者并未发现明确的外口，因此本诊断可能性也存疑点。(2) 咽旁间隙感染引起的炎症。咽旁间隙与翼颌、颞下、舌下、颌下及咽后诸间隙相通；血管神经束上通颅内，下连纵隔，可成为感染蔓延的途径。尤其是茎突后间隙含有丰富的淋巴组织，跟头面部多处器官有密切联系。任何头面器官感染未得到控制或者合并有糖尿病、免疫功能低下等都会导致感染和炎症扩散，导致炎症迁延不愈[10-12]。因此颅底顽固性感染也不能排除是来自向上发展的咽旁间隙感染可能，但更常见的咽旁间隙感染应该是重力引流向下发展，向上至颅底的感染也难以解释。(3) 坏死性筋膜炎可能。本病多为需氧菌和厌氧菌共同作用的结果，但该病的病原学诊治困难。病例中也发现有纤维结缔筋膜样组织与坏死组织并存，有利于支持这一诊断，但坏死性筋膜炎常发病迅速、凶猛，与本病亚急性或慢性病程并不相符[13-15]。(4) 肉芽肿性多血管炎(既往在临床上被称为韦格纳肉芽肿)可能，该病属于免疫介导的坏死性肉芽肿性血管炎，该病临床表现多样，主要影响上呼吸道、肾脏和肺，但约有33%的患者首发症状为耳部病变，但由于临床表现缺乏特异性容易导致漏诊误诊[16]。典型的肉芽肿性多血管炎通常表现为小中等管径血管的坏死性炎症、坏死性肉芽肿及炎症细胞浸润。在本研究所述9例患者中，镜下见炎性肉芽组织伴脓肿、坏死，但血管无炎症，故不能诊断为该病。

目前国内外所报道的相关病例较少，对本病的认识与诊治可借鉴的资料不多，其确切的发病机制还有待进一步探讨。因为头孢曲松是第三代头孢菌素类药物，其抗菌作用强、半衰期长、肾脏毒性低、不良反应少。本研究显示长程静脉滴注头孢曲松可以显著改善头痛等症状，再配合内镜下颅底病灶广泛清理引流是目前该病的最有效的治疗方法。由于病灶位置较深，术后仍须继续用药以达到彻底治愈，同时需积极治疗高血压糖尿病等基础疾病，从而提高治愈率。

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