·综 述·
肺癌作为当今世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]，严重威胁着人类的健康和生命。NSCLC作为肺癌中最主要的病理组织类型，占所有肺部恶性肿瘤的80%～85%，5年生存率不到15%[2]。对于可切除NSCLC，目前国内外指南多推荐采用手术联合化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗等多学科治疗模式，而治疗策略已从手术联合术后辅助治疗逐渐拓展到术前新辅助治疗联合手术治疗等综合治疗方案。尽管近年来可切除NSCLC的治疗方式不断取得进展，但相关临床试验多以OS和DFS作为主要研究终点，这导致临床试验的时间成本及经济成本均较为昂贵，也阻碍着肺癌新药的研发及上市进程[3]。
为更快地评估肿瘤治疗效果，Therasse等[4]于2000年提出实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)，主要通过影像学评估治疗前后肿瘤大小的变化，进而判断疾病缓解、稳定或是进展，后又对此标准进行改进，提出RECIST 1.1版[5]，但均受限于影像学的成像特点，不能清晰辨别治疗后的病灶变化是肿瘤坏死还是炎症反应或免疫细胞浸润，可能低估治疗的效果。此外，伴随着免疫治疗的诞生，免疫相关反应标准(immune-related response criteria， irRC)[6]、实体肿瘤免疫相关疗效评价标准(immune related response evaluation criteria in solid tumor, irRECIST)[7]、实体肿瘤免疫疗效评价标准(immune response evaluation criteria in solid tumor, iRECIST)[8]等评价标准应运而生，但仍未能很好地捕捉到某些特殊临床反应，如超进展和分离反应等，也缺乏大量临床实践的验证。
而NSCLC经新辅助治疗后，其原发病灶可通过手术切除进行病理学评估的独特性，使得将病理缓解作为可切除NSCLC新的疗效评估指标成为可能。因此，本文对病理缓解在化学治疗、放射治疗、靶向治疗及免疫治疗的最新研究应用进行综述，探讨病理缓解作为可切除NSCLC新辅助治疗后的疗效评价指标的应用价值。
新辅助治疗后病灶的主要组织学改变表现为： (1) 坏死；(2) 基质组织；(3) 残存肿瘤[9]。根据新辅助治疗后肿瘤床残留肿瘤细胞的多少，病理学评估新辅助治疗疗效的主要指标有病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)及主要病理缓解(major pathologic response, MPR)。pCR被定义为手术切除标本经HE染色后肿瘤床在显微镜下未见任何残留肿瘤细胞，而新辅助治疗后肿瘤床内残留肿瘤细胞≤10%则称为MPR[3]。在乳腺癌中，诸多证据[10-15]表明pCR与生存密切相关，其已得到美国FDA等监管机构的支持，可作为加速批准乳腺癌新疗法的重要评价指标。在可切除的NSCLC方面，pCR、MPR也逐渐得到越来越多的关注和应用。
病理学评估新辅助化疗患者的治疗效果最早可追溯到20世纪80年代，Rosen等[16]证实在新辅助化疗后，切除标本的病理缓解率与肉瘤的生存率密切相关。30多年过去，伴随着化疗药物的发展及新的治疗方案出现，越来越多的证据[17-24]支持病理缓解与可切除NSCLC新辅助化疗患者的生存预后相关。
Depierre等[17]在一项针对ⅠB～ⅢA期NSCLC患者的新辅助化疗试验中，纳入179例患者，最终11%的患者达到pCR，相对死亡风险为0.42(P<0.001)。Mouillet等[20]回顾性分析492例接受2周期新辅助化疗的早期NSCLC患者，41例(8.3%)实现pCR，其中pCR组的5年OS为80.0%，而非pCR组的5年OS为55.8%(P=0.000 7)；pCR组的5年DFS为80.1%，而非pCR组的5年DFS为44.8%(P=0.000 1)；pCR组有2例(4.9%)复发，而非pCR组有193例(42.8%)复发。在多因素分析中，pCR是一个良好的预后因素(RR=0.34)。
然而，pCR在可切除NSCLC新辅助化疗患者中的相对罕见性限制了其广泛应用，MPR可能拥有更广阔的应用前景。在一项对192例新辅助化疗患者回顾性研究中，Pataer等[19]发现肿瘤残留活细胞百分比与OS和DFS相关(P=0.005和P=0.01),新辅助化疗后呈现出MPR的患者比例为19%，长期OS和DFS在MPR患者中显著延长(5年OS： 85% vs 40%，P<0.001；5年DFS： 78% vs 35%，P<0.001)。而Weissferdt等[24]对151例接受新辅助化疗的可切除NSCLC患者的术后病理标本进行重新评估后发现，MPR与患者的长期OS相关(HR=2.68,P<0.01)。
较为特别的是，NSCLC不同的组织学类型在新辅助化疗后展现出不同的病理缓解，生存获益也不尽相同。NATCH试验[21]是一项针对早期NSCLC患者进行术前化疗或术后辅助化疗的多中心Ⅲ期随机试验，新辅助化疗组接受3周期紫杉醇+卡铂方案的新辅助化疗，199例患者中客观缓解率(objective response rate, ORR)为53.3%，其中完全缓解(complete response, CR)为18例(9%)，部分缓解(partial response, PR)为88例(44.2%)；181例患者在新辅助化疗后3～4周进行手术，病理结果显示19例患者(10.5%)达到pCR；后续随访发现[22]，57例达到MPR的早期NSCLC患者有5年OS的获益趋势(84.6% vs 58.5%，P=0.106)；根据组织学亚型，获得MPR的鳞癌5年OS明显更好(100% vs 47.1%，P=0.026)，但腺癌则不然(66.7% vs 66.7%，P=0.586)。Qu等[23]回顾性分析272例 Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者(腺癌192例；鳞癌80例)发现，在鳞癌中MPR率为22%，而在腺癌中则为12%(P=0.004)；在多变量分析中，残存肿瘤细胞≤10%是鳞癌患者较低的肺癌累计死亡率(lung cancer cumu-lative incidence of death, LC-CID)的独立影响因素(P=0.035)；但在腺癌患者中，残存肿瘤细胞≤65%才是较低的LC-CID的独立影响因素(P=0.033)。因此，针对NSCLC的不同组织学类型，新辅助化疗后病理学评估是否该采用不同的最佳阈值仍有待进一步研究确认。
在NSCLC中，放疗较少作为单独治疗被应用，而是常联合化疗进行。新辅助放化疗后的pCR已被证明是OS的相关预后因素[25-34]。
作为第1个立体定向放射治疗联合手术治疗的前瞻性临床试验，MISSILE-NSCLC试验[29]纳入了40例T1-T2aN0期的NSCLC患者，放疗后平均10周(9～16周)进行手术，结果显示pCR率为60%，2年OS、局部控制、区域控制和远距离控制分别为77%，100%，53%和76%。而在局部晚期NSCLC患者中，几项术前基于铂类的化疗联合标准分级放疗的研究[25-28,30-34]获得17%至45%的pCR率，并证实pCR与OS改善有关。
在超分割放疗联合化疗方面，ESPATUE试验[35]纳入246例ⅢA～B期NSCLC患者进行顺铂+紫杉醇诱导化疗后同步超分割放疗联合顺铂+长春瑞滨化疗，最终筛选161例患者接受随机分组，在手术组81例患者中，pCR率为33%，5年OS为44%，5年PFS为32%。而在德国肺癌合作小组的一项Ⅲ期试验中[36]，研究者先进行3周期顺铂和依托泊苷诱导化疗，后同样进行超分割放疗联合卡铂+长春地辛化疗，98例患者在联合治疗后4～6周施行手术切除肺部病灶，最终结果显示MPR率为60%。
在另一项3D适形放疗联合顺铂+依托泊苷化疗的研究中[37]，71例患者在完成新辅助放化疗后5～6 周接受手术切除，28例(39.5%)呈现出pCR及镜下微小残留灶(肿瘤床坏死>95%)，平均随访时间为22.3个月,2年和3年OS分别为55%和40%，在多因素分析中，肿瘤坏死>50%及pCR是与死亡风险最相关的预测因素(HR=0.48，P=0.038)。
从放射生物学的角度来看，放疗对癌细胞的杀伤作用需要一定的作用时间，已有研究[38]证实，适当延长放疗与手术的间隔期，有助于进行病理学评估时获取更好的病理缓解，但目前关于具体的评估时间点仍无定论，同样的问题在其他治疗方式中也尚未统一。
Chaft等[39]招募50例ⅠB～ⅢA期NSCLC患者接受贝伐珠单抗联合化疗的新辅助治疗，44例患者在新辅助治疗前后完成胸部CT检查，ORR为45%，其中20例呈PR；最终42例患者接受手术，22%的患者显示为MPR，3年内患者存活率为100%；相比之下，接受肿瘤切除但有超过10%肿瘤残留的患者只有49%存活(P=0.01)。
在另一个多中心(中国17个肺癌中心)的Ⅱ期随机对照试验中[40]，研究纳入72例ⅢA～N2且有EGFR突变的NSCLC患者，随机分组接受厄洛替尼单药或吉西他滨联合顺铂(GC)化疗。在厄洛替尼组中，ORR为54.1%，接受手术的31例患者中有3例(9.7%)达到MPR；而在GC化疗中，ORR为34.3%，接受手术的23例患者中并未出现MPR。随访结果显示，厄洛替尼治疗PFS中位值明显更长(21.5个月 vs 11.4个月，HR=0.39，P<0.001)，中位OS随访时间为32.5个月，两组间OS差异无统计学意义(45.8个月 vs 39.2个月，HR=0.77，P=0.417)。
在上海癌症中心进行的一项单臂Ⅱ期试验中[41]，研究纳入EGFR突变的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者35例，随机分组接受吉非替尼新辅助靶向治疗后手术，最终结果显示ORR为54.5%，MPR率为24.2%，DFS中位数为33.5个月。生存分析显示，与无MPR的患者相比，MPR的患者具有更长的DFS(P=0.019),但两者在OS上的差异无统计学意义(P=0.134)。
在NSCLC患者中，鲜有新辅助靶向药物临床试验将pCR或MPR作为主要终点，未来仍需更多的前瞻性临床试验数据来进一步支持病理学评估在新辅助靶向治疗中的应用。
免疫治疗后的病灶病理学改变常表现为： 增生性纤维化、新生血管形成、胆固醇结晶、大量淋巴细胞浸润和三级淋巴样结构[42]。与传统化疗、放疗和靶向治疗的直接细胞毒性、细胞抑制作用相比，免疫治疗主要利用患者自身免疫系统来杀伤肿瘤细胞[43]，而这也导致免疫治疗后的肿瘤床中更容易出现免疫细胞浸润，影响RECIST的评估[42]，因此更加需要一个能够精确评价新辅助免疫治疗反应的指标出现。
在免疫单药新辅助治疗方面，CheckMate 159试验[44]对20例接受Nivolumab新辅助免疫治疗的NSCLC患者进行肿瘤切除及胸腔淋巴结清扫，病理结果显示9例(45%)患者表现为MPR，包括2例(10%)pCR患者，但在术前1周复查的胸部CT显示只有2例(10%)患者为PR，与最终病理结果差异明显。作为新辅助免疫治疗最早的开创性试验研究，其在2019年ASCO会议上公布最新随访结果[45]，20例患者中位随访时间为34.6个月，中位无复发生存期(relapse-free survival, RFS)与总生存期尚未达到，其中15例患者存活且未出现疾病复发，2例死亡(1例死于疾病复发)，2年RFS为69%。LCMC3试验[46]最新报道，90例患者在接受2周期Atezolizumab新辅助治疗后(40±10) d施行手术，术后排除8例有驱动突变的患者(7例EGFR及1例ALK)，MPR率为15/82(18%)，其中4例为pCR，但在影像学表现上，仅有6/82(7.3%)表现为PR。而在本土进行的一项单中心、单臂、Ⅰb期研究中[47]，共40例患者入组,接受两次Sintilimab注射,ORR为20.0%；在新辅助治疗29～43 d后，37例患者完整切除肿瘤，15例(40.5%)达到MPR，其中6例(16.2%)原发肿瘤病理完全缓解，3例(8.1%)淋巴结完全缓解。
新辅助化疗已被证实可增强PD-L1的表达，并可促进免疫细胞在肿瘤内浸润，因此在早期新辅助试验中，PD-1/PD-L1抑制剂与以铂类为基础的化疗联合方案被广泛用于临床试验中[48]。NADIM试验[49]纳入20例患者，接受3周期Nivolumab+紫杉醇+卡铂联合治疗，13例患者在治疗结束后第3～4周施行手术，MPR和pCR的总体反应率达到前所未有的84.6%，其中pCR率为69.2%；而2019年世界肺癌大会上报道了NADIM试验最新的研究结果[50]： 研究最终共纳入46例患者，41例患者行手术治疗，结果显示35例(85%)达到MPR，其中25例(71%)为pCR，中位随访时间为13.8个月，12个月PFS为95.7%。在另一项ⅠB～ⅢA期可切除的NSCLC试验中[51]，30例患者接受4周期的Atezolizumab+白蛋白紫杉醇+卡铂的联合治疗，19例(63%)患者表现为PR，总计29例患者接受手术，17例(57%)患者为MPR，其中10例(33%)为pCR，目前中位随访时间为12.9个月，中位DFS为17.9个月，MPR患者的中位DFS为34.5个月，而未达到MPR的患者中位DFS为14.3个月(HR=0.7，P=0.71)。
而在免疫双药新辅助治疗方面，NEOSTAR试验[52]入组44例患者，随机分成23例接受Nivo-lumab(N)，21例接受Nivolumab+Ipilimumab(NI),治疗结果显示ORR为22%,最终34例患者接受手术，MPR率为29%(N： 20%，NI： 43%)，其中6例为pCR(2N，4NI)，在MPR组中ORR的比例高于非MPR组(6例vs2例,P<0.001)。
目前，新辅助免疫治疗相关临床试验开展时间较短，多数尚未完成5年DFS及5年OS等研究终点的随访，未来仍需更多的随访数据来进一步证实病理缓解在新辅助免疫治疗中作为生存替代终点的可行性。
当前，pCR与MPR在可切除NSCLC的应用日益增加，已有多项临床试验证实新辅助治疗后的病理缓解与NSCLC患者的总体生存相关，但pCR在NSCLC中作为替代终点的有效性受其相对罕见性的限制，因此，不少学者认为选择MPR更为合适，目前正在进行的CheckMate816、IMpower 030、AEG-EAN、BGB-A317、JS001-029-Ⅲ-NSCLC、SHR-1316-Ⅲ-303和CANOPY-N等试验均以MPR作为主要终点。
病理缓解作为可切除NSCLC新辅助治疗的疗效评估指标拥有着广阔的应用前景，但仍有不少问题需要克服： (1) 不同的治疗方法导致肿瘤瘤床不同的病理变化，特别是免疫治疗后出现的特殊病理改变，可能影响病理缓解的测量，是否应该细分病理缓解的测量和评级方法，制定不同的标准；(2) 新辅助治疗致肿瘤细胞坏死和凋亡的生物学效应需要时间，且不同的治疗方法所对应的反应时间可能不同，因此对于新辅助治疗后多久进行手术评估仍需进一步的探究及验证；(3) 病理缓解与RECIST对新辅助治疗疗效评估结果已被证实存在差异，二者该如何选择或统一；(4) 针对NSCLC的不同组织学类型，新辅助治疗后的病理缓解是否该采用不同的最佳阈值。
使用病理缓解来评估NSCLC新辅助治疗疗效有着得天独厚的优势，但当前病理缓解与生存相关的前瞻性证据不足，期待更多的临床试验来进一步证实，加速病理缓解的应用与推广，进而使更多有效的治疗方法更快地造福NSCLC患者。
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