·综 述·
良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH)是典型的老年慢性病，好发于40岁以上男性，临床主要表现为以尿频和排尿困难等为代表的下尿路症状(lower urinary tract symptoms, LUTS)。随着全球人口老龄化的加剧，BPH发病率总体呈现上升趋势，有关BPH的研究结论也层出不穷，有些尚存争议。本文仅就近年来BPH流行特征和危险因素的研究进展加以综述，以期为后续研究提供参考。
2010年全球BPH患者超过2.1亿，占男性总人口的6.05%，20年内BPH相关健康寿命损失年增加41.1%[1]。BPH患者中超过50%会出现不同程度的LUTS，美国50岁以上男性伴有LUTS症状的BPH(以下简称LUTS/BPH)患病率为50%～75%，70岁时这一数字升至80%，总的年发病率为0.85%～4.1%[2]。不同种族间BPH发病风险存在差异，黑人和西班牙人风险最高，亚洲男性风险最低，但亚洲人较美洲人更易出现中、重度BPH相关症状[3-4]。基于1989年—2014间国内公开可见的数据，一项荟萃分析评估我国40～49岁、50～59岁、60～69岁、70～79岁和80岁以上男性BPH的发生率分别为2.9%、29.0%、44.7%、58.1%和69.2%，城市和农村地区BPH总发生率分别为41.5%和38.6%[5]。我国BPH发病在地理上呈现差异，中南部和西南部地区患病率最低，西北地区最高[6]。国内外研究纳入人群的人口统计学特征和临床诊断标准存在差异，可能是同类数据存在较大差异的原因。
年龄是公认的BPH独立危险因素，而性激素在BPH中的认识存在一个演变过程： 早期人们普遍认同有功能的睾丸分泌睾酮，睾酮转化成双氢睾酮，后者促进前列腺细胞增殖，这是BPH的始动因素。随后有研究揭示雌/雄激素在青壮年血浆是1∶150，随着人体衰老，雄激素水平下降，而雌激素水平不断上升，60岁之后这一比例升至1∶(80～120)，在前列腺局部更是高达1∶8，更有临床试验证明睾酮替代治疗纠正失调的雌/雄激素比例能有效缓解BPH继发的LUTS，因而雌/雄激素比例失调被认为在BPH发病中起更关键作用[7-8]。近年来，雌激素及其相关受体调节剂在BPH发病中所扮演的角色逐渐被关注，甚至有学者认为在BPH的发病机制中雌激素比雄激素更重要[9]。
血清前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen, PSA)是筛查和随访前列腺癌(prostate cancer， PCa)转归的重要肿瘤标志物，但PCa早期微小癌灶患者血清PSA水平并非立即升高或升高不显著，PSA值在BPH和PCa中存在一定的重叠区或称灰区。一项长达4年的队列研究纳入了1 534名IPSS<8分、PSA波动在2.5～10 ng/mL的轻症或无症状BPH患者，发现基线PSA值的上升伴随LUTS风险的增加[10]。借助全基因组关联分析，另一项权威研究发现在与LUTS/BPH相关的23种基因变异中，有15种与血清PSA水平重叠，值得强调的是这23种基因变异均与PCa不相关，提示PSA与LUTS/BPH有极强的遗传相关性[11]。Meng等[12]对大样本病例分层分析后发现30 mL以上的BPH患者tPSA及fPSA明显高于30 mL以下BPH患者，提出PSA是预测BPH患者前列腺体积的独立危险因素。国内一项地方性BPH分级诊疗指南明确将PSA列为BPH临床进展的危险因素[13]。
生长因子的过表达往往提示BPH发生及进展的风险升高。与BPH有关的生长因子目前发现的主要包括刺激细胞增殖的生长因子和抑制细胞生长的细胞因子，前者研究得比较深入的是表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)和成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)，后者受到更多关注的是转化生长因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)。EGF是促进细胞分裂的因子，通过作用于细胞膜受体促进前列腺上皮细胞增生[14]。Hennenberg等[15]将EGF、FGF和TGF-β同时作用于离体的前列腺细胞，通过分析细胞肥大反应，并检测3种生长因子在前列腺细胞的表达和受体变化，发现3种生长因子的联合比单独任何1种生长因子更能诱导前列腺基质细胞的聚集，提示各种生长因子对BPH的影响存在交互作用。
在人类基因组中单个核苷酸的可遗传变异称为单核苷酸基因多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)，SNP可能会导致人群之间的某些基因表型不同，产生不同的生物学后果。SNP对BPH发病、进展和预后产生影响，能预测BPH风险，是近年来研究的热点[16]。有关趋化因子基因3种多态性与BPH发病风险关系的研究显示，C-C基序趋化因子配体(C-C motif chemokine ligand, CCL)2 rs1024611变异与BPH无风险关联；CCL5 rs2107538变异与更大的前列腺体积相关；C-C趋化因子受体(CC chemokine receptor)2 rs1799864变异与更低的国际前列腺症状评分(international prostate symptom score， IPSS)相关。上述结果表明CCR2和CCL5基因多态性能促进BPH的发生和进展[17]。另一项全基因组关联分析显示，位于GATA3附近的rs17144046变异在BPH的遗传易感性和病因中发挥作用[18]。
2.5.1 代谢综合征 代谢综合征(metabolic syn-drome, MS)是一组以肥胖、高血糖(糖尿病或糖耐量受损)、血脂异常以及高血压等聚集发病、机制复杂的全球流行病，我国关于MS的诊断标准可参阅相关文献[19]。研究发现具有3种以上MS症状组分的患者LUTS/BPH发病风险上升80%[20]。国内数据显示合并MS的BPH患者总体前列腺体积更大，前列腺年生长速率更快，但具体机制不明[21]。MS的发生可能与多种因素有关，包括高胰岛素血症、自主神经功能亢进、肥胖增加、缺血缺氧、慢性炎症和异常雄激素水平，各种因素又存在内部关联，因此MS作为BPH风险因素的机制研究既要关注引起MS的每一个因素，又要关注各个因素之间错综复杂的交互关系[22-23]。
2.5.2 肥胖 肥胖被认为是BPH的独立危险因素。一项大型回顾性队列研究显示向心性肥胖或称腹型肥胖和血清瘦素水平与前列腺的生长速率呈正相关，而血清脂联素水平与前列腺体积呈负相关[24]。肥胖相关性炎症诱导雄激素向雌激素的转化，造成前列腺内部雌/雄激素比例失调可能是促进BPH发病的机制之一[25]。
2.5.3 糖尿病 糖尿病与BPH的风险相关性尚无定论。有研究显示合并糖尿病的BPH患者前列腺体积更大，PSA更高，IPSS评分更高，但该研究很快就被指出没有很好控制潜在的混杂因素，包括吸烟、饮酒、体力活动水平和性激素水平等[26-27]。台湾地区一项回顾性病例对照研究，纳入20 152例BPH患者和20 152例对照，在充分调整可能产生混杂偏倚的地理因素、月收入、城市化水平、高血压、高脂血症、吸烟和肥胖等因素后，发现病例组与对照组糖尿病患病率差异无统计学意义[28]。
2.5.4 高血压 高血压与BPH的关联性有争议。国外研究证实MS的重要组分2型糖尿病和高血压与LUTS/BPH进展无关[29]。国内开展的多项横断面调查研究通过对关键数据的分析提出高血压与BPH发病风险无关联，在此基础上进一步研究了高血压、糖尿病和BPH这三者之间的关系，在排除各项混杂因素后，最终发现老年BPH患者空腹血糖和高血压同样没有显著相关性[30-32]。高血压可能是通过交感神经系统与BPH发生关联，交感神经活动性增强，作用于α1肾上腺素受体引起血管收缩、血压升高，并引起前列腺平滑肌细胞增生，进而引发LUTS[33]。综上，尽管高血压与BPH的直接关联有待明确，但积极控制高血压对减轻BPH患者LUTS仍具有重要的临床意义。
2.5.5 慢性前列腺炎 炎症是较为明确的BPH风险因素。复旦大学Hu等[34]分析了106例TURP术后病理和患者临床参数，发现慢性前列腺炎(chronic prostatitis, CP)可逐渐导致BPH的发生发展，并影响患者术后IPSS的改善。Nickel等[35]研究也发现CP可促进BPH进展，使患者出现更严重的LUTS。曹海东等[36]认为巨噬细胞介导的炎症免疫促进BPH的发生、发展，并通过实验证明CD68和TGF-β2的表达量与前列腺体积、IPSS评分呈正相关，与最大尿流率呈负相关。另一项有趣的研究发现CP或BPH与非酒精性脂肪性肝炎存在某种内在关联，提出早期发现并干预非酒精性脂肪肝炎有助于预防BPH[37]。以上结论均提示我们积极治疗CP对降低BPH发病风险的必要性。
2.5.6 哮喘和慢性阻塞性肺疾病 一项前瞻性病例对照研究纳入了9 778名40岁以上哮喘患者和39 112名年龄匹配的非哮喘对照，通过长期随访观察，在校正了合并症、药物、年门诊量等混杂因素后发现哮喘组BPH风险比对照组高出1.4倍[38]。另一项回顾性队列研究纳入19 959名40岁以上慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)患者和同样数量的对照人群，采用COX比例风险回归模型计算并经协变量校正后发现，COPD组BPH发病率是对照组的1.53倍[39]。以上研究更多的是从流行病学角度解释了哮喘、COPD与BPH的风险关联，分析哮喘和COPD与BPH发生关联更可能与炎症和免疫机制相关，尚待明确。
2.5.7 甲状腺功能亢进症 甲状腺功能亢进症作为BPH的风险因素存在争议。Man等[40]研究甲状腺激素与前列腺腺体大小有关，并推测推测甲状腺激素与质膜受体整合素avb3的结合可能激活多种致癌前途径，包括PI-3k和MAPK/ERK1/2，从而促进前列腺细胞增殖和血管生成，升高的游离T3和降低的TSH可能在BPH的发展中发挥关键作用。而台湾地区的一项回顾性队列研究纳入了1 032 名40岁以上甲状腺功能亢进症患者和4 128名对照人群，分析后明确提出甲状腺功能亢进症不是BPH的风险因素[41]。
2.6.1 饮酒 饮酒是BPH的保护因素。一项大型回顾性队列研究纳入了130 454名男性，发现长期适度饮酒的老年男性BPH患病率较低[42]。饮酒与BPH发病风险可能呈现U型关系，轻至中度饮酒(≤60 g/d)对BPH是保护因素，但>60 g/d的饮酒量保护作用减弱[43]。这似乎与我们的直觉相悖，但考虑到过量饮酒可能诱发心血管疾病或存在潜在的其他风险，饮酒要适度更值得提倡。
2.6.2 吸烟 吸烟是BPH的保护因素。一项荟萃分析纳入了10篇高质量的国内外文献，异质性检验提示有明显异质性，采用随机效应模型分析后发现吸烟与BPH有关联，且具有保护作用[44]。考虑到吸烟过量有潜在的诱发心血管及呼吸系统损害风险，并不提倡通过吸烟来降低BPH发病风险。
2.6.3 缺乏运动 缺乏运动是潜在的BPH危险因素。研究认为中等强度以上的体力活动能减少25%的LUTS/BPH风险，随着运动水平的提高，保护作用增强[45]。分析缺乏运动更可能与肥胖起协同作用，导致胰岛素抵抗或血脂异常，从而增加MS发生风险，而MS是较为明确的BPH风险因素[46]。
空气污染、工业化生活方式、社会压力是潜在的BPH风险因素。韩国的一项研究纳入3个地区1 734 名BPH患者，通过分析患者的发病特征与当地的空气污染情况，发现患者IPSS评分随大气污染物排放量的增加而显著增加，尤其是与氮氧化物和硫氧化物呈现剂量依赖关系[47]。另外一项10万人参与的大型横断面调查显示，蓝领职业男性或失业者的BPH患病率高于白领职业者，离婚男性高于已婚男性[48]。更为有趣的一项研究发现，与生活在工业化程度高、生存压力大的地区男性相比，生活在以农耕园艺为主的地区男性前列腺体积普遍更小，LUTS/BPH患病率降低，提示MS高发、以久坐生活方式为主和社会压力更大的工业化生活模式促进了BPH发病[49]。
随着人口老龄化加剧，世界范围内BPH发病率高且呈上升趋势，而中西方BPH发病率的差距正在缩小。BPH继发的LUTS带给个体和社会的疾病负担越来越重，与之呼应的是近年来学界对BPH的研究重心逐渐由关注BPH疾病本身转移到了LUTS，欧洲泌尿外科学会更是在2011年起率先将“BPH指南”更名为“非神经源性男性LUTS指南”。BPH发病机制非常复杂，涉及的危险因素众多，年龄、性激素、PSA、生长因子、基因多态性、某些疾病如MS、肥胖和CP等是较为明确的风险因素，而吸烟和饮酒不增加患BPH的风险，本文涉及的其他因素包括缺乏运动、空气污染、工业化生活方式、社会压力以及其他一些疾病如糖尿病、高血压、哮喘和甲亢等，有待进一步研究以去伪存真。随着研究的深入，可能会有更多的危险因素被发掘，比如幽门螺旋杆菌感染、以镇痛药物为代表的药物滥用等，而要确切证明各可疑因素与BPH的因果关系，则需要更多严格设计的大型随机对照队列研究。目前我国尚未建立大规模多中心的老年BPH患者队列，因此无法更科学地研究符合我国人口特点的BPH发生、进展特点以及风险因素，这是未来值得期待的科研投入方向。另外，综合性的BPH标准化治疗、干预及多级防控体系亟待建立，而基于生物-心理-社会医学新模式的BPH病因学及发病机制研究能够为此提供更为坚实的循证医学证据。
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