·综 述·
消化道恶性肿瘤中的胃癌位列全球癌症发病和死亡的第3位和第5位，严重威胁人们的健康。内镜技术在早期发现消化道肿瘤，减少外科手术、改善患者预后方面起着重大作用[1]。目前临床应用广泛的图像增强内镜(image-enhanced endoscopy,IEE)，包括窄带成像内镜(narrow-band imaging,NBI)、蓝激光内镜等，克服了传统白光内镜无法观察黏膜表面微细结构的缺点，有助于判断病灶的性质、边界，提高消化道肿瘤的诊断率。
2012年上市的LASEREO蓝激光内镜系统，采用波长为450 nm的白光用激光和410 nm的蓝光用激光作为光源，可呈现5种不同的观察模式：白光成像(white light imaging,WLI)、蓝激光成像(blue laser imaging,BLI)、可扩展电子分光技术(flexible spectral imaging color enhancement,FICE)、亮蓝光成像(blue laser imaging-bright,BLI-bright)和LCI。BLI结合放大内镜能清晰观察黏膜腺管开口和血管的构造，而BLI-bright进一步解决了BLI光照强度较弱、仅适于近距离观察病灶的问题，在中远景下也能进行观察。LCI是在BLI-bright的成像基础上加入红色强调信号，增强了黏膜颜色的对比度，使腺瘤性息肉等红色病变显得更红而周围正常黏膜更白[2-3]。研究证实，LCI能有效提高黏膜浅表病变、消化道肿瘤的检出率、降低腺瘤的漏诊率[4-8]。在早期胃癌的筛查、诊断上，LCI也具有一定的优越性。本文将阐述相关研究进展，以期进一步发挥LCI用于诊断EGC的潜在价值。
由于多数EGC伴有慢性炎症的黏膜背景，病灶范围小，白光下其颜色与周围黏膜相似，即使是高分辨率内镜也不易区分，导致诊断率较低[9]。作为新型图像增强内镜的LCI是否能够提高EGC的诊断率是最先被关注的问题。理论上，LCI除了能利用窄带光凸显黏膜表面构造和血管形态，还可借助增加的红色信号强调黏膜发红的部分，因此对于表面构造和血管形态不规则、发红的肿瘤性病变，LCI的诊断效果应优于WLI。事实上，在对比LCI和WLI对EGC诊断效果的研究中，学者们证实了LCI的优越性：该模式下EGC的可见度评分明显较高[10]，能够改善70%以上的EGC在内镜下的可见度，增加微小病变的检出[11-12]。在胃癌的高危人群中，WLI+LCI较单独使用WLI可使EGC的诊断率由4.31%提高至8.01%[13]。
LCI模式下的EGC与周围黏膜的颜色差异增大，为精确呈现这一特点，同时也阐明LCI诊断优势产生的原因，研究人员采用国际照明委员会1976L*a*b*色度空间法[14]将内镜下目标区域(region of interest,ROI)的颜色用三个维度的参数来表示：L*(黑色到白色，数值0到+100)，a*(绿色到红色，-128到+127)，b*(蓝色到黄色，-128到+127)，使ROI颜色数值化，从而将病灶与周围黏膜的颜色差异用具体的色差(color difference，CD)值来表示[15-17]。结果显示，与WLI相比，LCI模式下EGC与周围黏膜的色差显著增强，病灶边界显示更为清晰，利于病灶的检出，在扁平和凹陷性病变中这一优势尤为明显[17]。此外，在中远距离，LCI对EGC的识别能力优于靛胭脂染色和BLI-bright[18]。
LCI模式下EGC的颜色表现值得关注。Fukuda等[19]对52例EGC患者的57个胃癌病灶研究，42例胃癌病灶在WLI模式下与周围黏膜颜色相近不易区分，但当中的38例在LCI模式下表现为易于识别的橙红色、橙色；与周围黏膜相比褪色的9例癌灶中有8例在LCI下表现为橙白色；6例癌灶在WLI中呈现出比周围黏膜更红的颜色，在LCI下则表现为显眼的紫色。Kanzaki等[16]也发现早期分化型胃癌在LCI模式下呈现红色或者橙红色。大多数EGC在LCI下会以更突出于周围黏膜的色彩呈现[7,20]，并且多数为红橙混合，但还需注意其他较为少见的变化，如上述的紫色。尽管目前不可仅凭LCI模式下病灶的颜色对EGC做出诊断，但熟悉EGC可能出现的颜色变化可提高检查者辨别良恶性病变的把握。此外，现有的研究均存在样本量较小的问题，并且缺乏客观标准以定义EGC所呈现的不同颜色，对于癌灶的颜色描述具有较强的主观性，未来需要大样本量的研究来设定统一标准。
使用普通白光内镜时常会出现炎症与EGC难以区分的情况，往往需要借助NBI联合放大内镜等技术进一步鉴别。由于肿瘤性病变与炎性病变的微血管分布不同，LCI能够通过黏膜的颜色将肿瘤性病变从一些炎症中区分出来。大多数EGC表面的血管密度高于非肿瘤性病变，这一特点使前者在LCI模式下显得更红[17]。Shinozaki等[21]认为可能是由于肿瘤性病变的微血管分布相对表浅、集中，LCI模式中的410 nm紫光容易被毛细血管中的血红蛋白吸收从而使病变呈现为橙红色；而炎症性病变的微血管多分布于黏膜的更深层次，紫光无法到达而被反射，使炎症部位呈现紫色。此外，除了依据黏膜颜色的差异，LCI模式还可以结合对黏膜表面血管模式的观察(如有无血管缺失)，有效地将炎症与EGC鉴别。
除了炎症，肠上皮化生(gastric intestinal metap-lasia,GIM)也会影响EGC的诊断。多数分化型EGC周围伴有GIM和慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis,CAG)的表现，在WLI模式下EGC与GIM常常难以区分，但LCI模式下的GIM一般呈现为与EGC有所不同的淡紫色[22]。该淡紫色背景表面可见被白光突出勾勒的腺窝周围上皮，因而伴白色雾状改变，有学者命名为“氤氲紫”[23]。EGC周围伴有斑片状紫色黏膜的现象十分常见。Fukuda等[19]报道，在LCI模式下84%癌灶周围黏膜有部分或全部呈现一种特征性的紫色，90%的切除病灶经病理证实其周围有超过75%以上的GIM。距癌灶不远处的慢性胃炎部位，也有色值相似的紫色黏膜，在与周围非紫色黏膜对比后，证实GIM确实存在于紫色黏膜中。根据淡紫色黏膜这一表现诊断GIM的准确率为80%左右[24-25]。因而LCI模式下，多数表现橙红色、红色的EGC能够较好地与淡紫色GIM区分开来。尽管少部分EGC在LCI模式下也呈现为紫色,但此类紫色深且不均，多为紫、红混合[19],因此较易与GIM呈现的淡紫色相鉴别。这一特征也有利于EGC的诊断[26]，曾有报道1例在WLI模式下无法发现的EGC，在LCI中表现为淡紫色区域中直径约10 mm的淡红色凹陷性病变，病理提示管状腺癌，周围为GIM所围绕，由于病变局限于黏膜内，随后进行了内镜下黏膜剥离术切除[20]。研究证实，当癌灶周围分布有GIM时，LCI模式使得病灶与周围黏膜的颜色差异更大[15]，使得EGC更易于诊断。因此，LCI在能够协助鉴别EGC与GIM的同时，还有助于提高早期分化型胃癌的诊断率。对于EGC与其他疾病，如局灶萎缩、消化性溃疡的鉴别，相关研究尚缺，LCI在当中的作用有待澄清。
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)感染是公认的胃癌危险因素之一，根除Hp能降低胃癌的发生率[27-28]，但仍有1%左右的患者在除菌后发生胃癌[29-30]。此类胃癌的表现往往不典型，多数为凹陷型病变，边界不清，表面常覆盖有非肿瘤性上皮，使癌灶呈现胃炎样外观，容易漏诊[31]。Kitagawa等[32]在WLI和LCI两种模式下对此类EGC进行能见度评分，并计算病变与周围黏膜的CD值，发现在LCI模式下此类EGC能见度更高，CD值也更大，使得除菌后EGC的漏诊情况得以改善。另有文献报道，LCI联合蓝激光放大内镜(magnifying blue laser imaging,M-BLI)能够提高除菌后EGC诊断的准确度：在LCI模式下EGC呈现为一个边界清晰、周围伴有紫色黏膜的橙色病灶，M-BLI则进一步将其不规则的微血管和微结构呈现出来，从而初步确立EGC的诊断[33]。
对于除菌后EGC的危险因素，有学者通过LCI进行了研究。Majima等[34]纳入了109例根除Hp治疗后新发胃癌的患者作为实验组，85例除菌后未发现肿瘤的患者为对照组，分别在WLI和LCI两种模式下对两组患者进行胃镜检查，按照京都胃炎分类[35]评估。结果显示，实验组较多出现严重萎缩和地图样发红(map-like redness,MR)，而规则排列的集合细静脉(regular arrangement of collecting venu-les,RAC)则较少；存在MR和胃底腺RAC缺失是除菌后新发胃癌的独立危险因素。由于LCI对MR的检出率更高，说明对于除菌后的患者，使用LCI模式对其进行EGC风险评估和监测效果更佳[36]。
目前LCI在诊断除菌后EGC方面的研究较少，但在对此类早癌进行风险评估、筛查、诊断等方面，LCI无疑具有较大的潜力，值得进一步深入研究。
LCI主要优势在于病灶颜色的强调，但M-BLI能提供更多微结构、微血管的信息，因此有学者[37]提出了颜色-微结构-血管(color-microstructure-vessel,CMV)诊断流程，用于辨别CAG、非萎缩性胃炎和早期分化型胃癌。该诊断流程先在LCI模式下根据颜色筛查出可疑病灶，随后进一步观察病灶的颜色特点，红色提示慢性非萎缩性胃炎，红色周围包绕紫色提示CAG，而红色中心含有黄色、周围伴有紫色提示胃癌；接着使用M-BLI观察是否有微结构异常(腺窝不规则或缺失)或血管网异常。其诊断胃癌的敏感性和特异性分别为100%和98.2%，但该研究存在样本量较小、诊断慢性胃炎的效果欠佳的问题，需要扩大样本量并对该流程进一步改进。除BLI外，LCI还能与色素内镜相结合用于胃癌的诊断。例如，放大的LCI联合靛胭脂染色可以明显提高胃部病变诊断的准确率[38]；也能更好地呈现EGC的边界[39]。这些小样本量的研究和病例报告提出了一个值得探索的问题：如何搭配不同的内镜技术才能在早癌的诊断上达到“1+1>2”的效果？
总之，LCI增强病变与周围黏膜颜色对比度的作用使其在诊断EGC方面表现出色，能识别出微小的色彩差异，并且满足中远距离的观察需要，还有助于EGC与炎症、GIM进行鉴别。但值得关注的是，LCI可能加强某些良性病变(如炎症)与周围黏膜颜色的对比度，导致EGC诊断的假阳性率升高[16]。个别EGC在WLI模式下比LCI更为明显[19]。对于未分化癌，由于病例相对较少，且大多数在白光下表现为白色病灶，用LCI诊断此类肿瘤的效果尚待进一步澄清。尽管有学者找出了判断肿瘤和非肿瘤性病变的分界值[17,40]，但目前并不能在内镜下实时测得目标点的颜色值，因而临床实用性有限。由于LCI存在对腺体结构观察不足的短板，其将来的应用更多是与放大内镜及其他内镜技术的联合，故探索最高效的联合应用方式是重要的研究方向。未来除了完善现有研究的不足，还可进一步探索不同浸润深度胃癌的LCI模式特征。有研究者将人工智能(artificial intelligence,AI)技术应用于BLI/LCI模式下Hp感染的诊断[41]，今后也能将其应用于胃癌的早期筛查上。
[1] 徐美东,初元.内镜治疗早期食管癌和癌前病变的现状与展望[J].同济大学学报(医学版),2019,40(5)：535-541.
[2] YOSHIDA N,DOHI O,INOUE K,et al.The efficacy of polyp detection and tumor characterization of blue laser imaging,blue light imaging,and linked color imaging with light-emitted diode(LED) and LASER endoscope[J].Ann Transl Med,2020,8(5)：152.
[3] PAGGI S,RADAELLI F,SENORE C,et al.Linked-color imaging versus white-light colonoscopy in an organized colorectal cancer screening program[J].Gastrointest Endosc,2020,92(3)：723-730.
[4] SUZUKI T,HARA T,KITAGAWA Y,et al.Linked-color imaging improves endoscopic visibility of colorectal nongranular flat lesions[J].Gastrointest Endosc,2017,86(4)：692-697.
[5] PAGGI S,MOGAVERO G,AMATO A,et al.Linked color imaging reduces the miss rate of neoplastic lesions in the right colon：a randomized tandem colonoscopy study[J].Endoscopy,2018,50(4)：396-402.
[6] FUKUDA H,MIURA Y,HAYASHI Y,et al.Linked color imaging technology facilitates early detection of flat gastric cancers[J].Clin J Gastroenterol,2015,8(6)：385-389.
[7] KUBO K,KIMURA N,MATSUDA S,et al.Linkedcolor imaging highlights flat early gastric cancer[J].Case Rep Gastroenterol,2019,13(3)：532-538.
[8] ONO S,KAWADA K,DOHI O,et al.Linkedcolor imaging focused on neoplasm detection in the upper gastrointestinal tract：arandomized trial[J].Ann Intern Med,2021,174(1)：18-24.
[9] HOSOKAWA O,HATTORI M,DOUDEN K,et al.Difference in accuracy between gastroscopy and colonoscopy for detection of cancer[J].Hepatogastroenterology,2007,54(74)：442-444.
[10] KITAGAWA Y,SUZUKI T,HARA T,et al.Linked color imaging improves the endoscopic visibility of gastric mucosal cancers[J].Endosc Int Open,2019,7(2)：E164-E170.
[11] YOSHIFUKU Y,SANOMURA Y,OKA S,et al.Evaluation of the visibility of early gastric cancer using linked color imaging and blue laser imaging[J].BMC Gastroenterol,2017,17(1)：150.
[12] YAMAOKA M,IMAEDA H,MIYAGUCHI K,et al.Detection of early stage gastric cancers in screening laser endoscopy using linked color imaging for patients with atrophic gastritis[J].J Gastroenterol Hepatol,2020.
[13] GAO J,ZHANG X,MENG Q,et al.Linkedcolor imaging can improve detection rate of early gastric cancer in a high-risk population：a multi-center randomized controlled clinical trial[J].Dig Dis Sci,2021,66(4)：1212-1219.
[14] KUEHNI R G.Color-tolerance data and the tentative CIE 1976 L a b formula[J].J Opt Soc Am,1976,66(5)：497-500.
[15] KANZAKI H,TAKENAKA R,KAWAHARA Y,et al.Linked color imaging(LCI),a novel image-enhanced endoscopy technology,emphasizes the color of early gastric cancer[J].Endosc Int Open,2017,5(10)：E1005-E1013.
[16] KANZAKI H,KAWAHARA Y,OKADA H.The color difference between differentiated early gastric cancer and suspicious mucosal areas on linked color imaging[J].Digestion,2020,101(1)：25-30.
[17] FUJIYOSHI T,MIYAHARA R,FUNASAKA K,et al.Utility of linked color imaging for endoscopic diagnosis of early gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2019,25(10)：1248-1258.
[18] YASUDA T,YAGI N,OMATSU T,et al.Benefits of linked color imaging for recognition of early differentiated-type gastric cancer：in comparison with indigo carmine contrast method and blue laser imaging[J].Surg Endosc,2020,35:2750-2758.
[19] FUKUDA H,MIURA Y,OSAWA H,et al.Linked color imaging can enhance recognition of early gastric cancer by high color contrast to surrounding gastric intestinal metaplasia[J].J Gastroenterol,2019,54(5)：396-406.
[20] ONO S,ABIKO S,KATO M.Linked color imaging enhances gastric cancer in gastric intestinal metaplasia[J].Dig Endosc,2017,29(2)：230-231.
[21] SHINOZAKI S,OSAWA H,HAYASHI Y,et al.Linked color imaging for the detection of early gastrointestinal neoplasms[J].Therap Adv Gastroenterol,2019,12：1756284819885246.
[22] ZHANG G P,ZHENG J,ZHENG L F,et al.Gastric intestinal Metaplasia assessment between linked color imaging based on endoscopy and pathology[J].Scand J Gastroenterol,2021,56(1)：103-110.
[23] 高原,罗长琴,张建涛,等.联动成像模式下氤氲紫改变诊断胃黏膜肠上皮化生的临床应用研究[J].中华消化内镜杂志,2020,37(4)：282-284.
[24] ONO S,KATO M,TSUDA M,et al.Lavender color in linked color imaging enables noninvasive detection of gastric intestinal Metaplasia[J].Digestion,2018,98(4)：222-230.
[25] CHEN H L,WANG H S,WU X B,et al.Predictability of gastric intestinal Metaplasia by patchy lavender color seen on linked color imaging endoscopy[J].Lasers Med Sci,2019,34(9)：1791-1797.
[26] OSAWA H,MIURA Y,TAKEZAWA T,et al.Linked color imaging and blue laser imaging for upper gastrointestinal screening[J].Clin Endosc,2018,51(6)：513-526.
[27] LEE Y C,CHIANG T H,CHOU C K,et al.Association between Helicobacter pylori eradication and gastric cancer incidence：asystematic review and meta-analysis[J].Gastroenterology,2016,150(5)：1113-1124.
[28] FORD A C,YUAN Y,MOAYYEDI P.Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer：systematic review and meta-analysis[J].Gut,2020,69(12)：2113-2121.
[29] KAMADA T,HATA J,SUGIU K,et al.Clinical features of gastric cancer discovered after successful eradication of Helicobacter pylori：results from a 9-year prospective follow-up study in Japan[J].Aliment Pharmacol Ther,2005,21(9)：1121-1126.
[30] TAKE S,MIZUNO M,ISHIKI K,et al.The long-term risk of gastric cancer after the successful eradication of Helicobacter pylori[J].J Gastroenterol,2011,46(3)：318-324.
[31] SAKA A,YAGI K,NIMURA S.Endoscopic and histological features of gastric cancers after successful Helicobacter pylori eradication therapy[J].Gastric Cancer,2016,19(2)：524-530.
[32] KITAGAWA Y,SUZUKI T,NANKINZAN R,et al.Comparison of endoscopic visibility and miss rate for early gastric cancers after Helicobacter pylori eradication with white-light imaging versus linked color imaging[J].Dig Endosc,2020,32(5)：769-777.
[33] DOHI O,ISHIDA T,YOSHIDA N.Linked color imaging followed by magnifying blue laser imaging identifies early gastric cancer in map-like redness after successful Helicobacter pylori eradication[J].Dig Endosc,2020,32(5)：e109-e111.
[34] MAJIMA A,DOHI O,TAKAYAMA S,et al.Linked color imaging identifies important risk factors associated with gastric cancer after successful eradication of Helicobacter pylori[J].Gastrointest Endosc,2019,90(5)：763-769.
[35] SUGANO K,TACK J,KUIPERS E J,et al.Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis[J].Gut,2015,64(9)：1353-1367.
[36] NAGATA N,SHIMBO T,AKIYAMA J,et al.Predictability of gastric intestinal Metaplasia by mottled patchy erythema seen on endoscopy[J].Gastroenterology Res,2011,4(5)：203-209.
[37] SUN X,BI Y,DONG T,et al.Linked colour imaging benefits the endoscopic diagnosis of distal gastric diseases[J].Sci Rep,2017,7(1)：5638.
[38] KITAGAWA Y,HARA T,IKEBE D,et al.Magnified endoscopic observation of small depressed gastric lesions using linked color imaging with indigo carmine dye[J].Endoscopy,2018,50(2)：142-147.
[39] KONO Y,KAWAHARA Y,OKADA H.Thecombination use of an acetic acid indigo carmine mixture and linked-color imaging to detect early gastric cancer[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2018,16(6)：e61.
[40] SUN X,ZHAO L.RGB pixel brightness characteristics of linked color imaging in early gastric cancer：apilot study[J].Gastroenterol Res Pract,2020,2020：2105874.
[41] NAKASHIMA H,KAWAHIRA H,KAWACHI H,et al.Artificial intelligence diagnosis of Helicobacter pylori infection using blue laser imaging-bright and linked color imaging：a single-center prospective study[J].Ann Gastroenterol,2018,31(4)：462-468.