·综 述·
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，根据其病理类型可分为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)[1]。SCLC是肺癌中恶性程度最高、最容易发生转移的类型，约占肺癌发生率的15%～20%，大约70%的SCLC患者诊断时已发生远处转移，广泛期小细胞肺癌(extensive-stage small cell lung cancer,ES-SCLC)患者5年生存率不到1%[2-3]。SCLC的治疗在过去30年来一直乏善可陈，总生存期始终在1年左右，这与NSCLC的巨大进步形成了鲜明的对比。直到近年，免疫治疗的到来为SCLC患者带来了希望。目前，免疫联合化疗和免疫单药治疗已经获批成为ES-SCLC患者新的治疗选择。本文将对SCLC免疫治疗临床研究进展及生物标志物在免疫治疗中的预测作用进行综述。
PD-1是免疫球蛋白超家族成员，表达于T细胞上，其配体包括PD-L1、PD-L2，可在肿瘤细胞、抗原提呈细胞及基质细胞上表达。正常情况下，T细胞激活时诱导PD-1的表达，与配体PD-L1或PD-L2结合后，可通过磷酸化SHP2抑制T细胞的活化，调节T细胞与抗原提呈细胞或效应细胞的接触，并促进免疫抑制细胞-调节性T细胞的增殖，从而抑制机体的免疫效应。因此，通过抑制PD-1通路可恢复机体免疫功能，从而产生抗肿瘤作用[4]。目前常见的进口PD-1抑制剂包括纳武单抗(Nivoluamb)和帕博利珠单抗(Pembrolizumab)，PD-L1抑制剂是阿特珠单抗(Atezolizumab)和度伐鲁单抗(Durvalumab)。已有6种PD-1/L1单克隆抗体获得FDA批准，可用于治疗14种癌症和1种其他适应证，抗PD-1/L1药物已成为免疫肿瘤学领域的“主角”。目前国内有4种PD-1抑制剂。恒瑞公司的卡瑞利珠单抗已在中国获准上市用于复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤。信达生物制药的信迪利单抗获得国家药品监督管理局批准，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。君实生物制药的特瑞普利单抗已在中国批准用于转移性黑色素瘤的二线治疗，目前正在SCLC一线治疗中进行Ⅲ期临床研究。百济神州的替雷利珠单抗已于今年由国家药品监督管理局药品审评中心受理用于一线治疗晚期鳞状NSCLC。
CTLA-4表达于T细胞表面，是T淋巴细胞抗肿瘤免疫中的重要介质。它能够与B7分子、CD80、CD86等配体结合抑制T细胞的激活，诱导和维持T细胞免疫耐受。而CTLA-4单抗通过与CTLA-4特异性结合，阻断CTLA-4所致的T细胞凋亡和免疫抑制作用，能增加记忆T细胞的累积和存活，并促进调节T细胞的耗竭，从而使免疫应答功能恢复，提高机体的抗肿瘤免疫应答的反应性[5]。目前上市的CTLA-4抑制剂包括百时美-施贵宝公司的伊匹单抗(Ipilimumab)于2017美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于12岁及以上年龄患者，治疗不可切除或转移性黑色素瘤。阿斯利康研发的曲美木单抗(Treme-limumab)于2015年由FDA授予孤儿药资格，用于恶性间皮细胞瘤治疗。
既往研究显示，化疗诱导肿瘤特异性抗原的释放可促进T淋巴细胞的激活，为化疗与免疫治疗的联合提供了坚实的基础[6]。目前，已经有4个Ⅲ期临床研究试验探讨了免疫联合化疗在一线ES-SCLC治疗中的有效性。
CTLA-4抑制剂Ipilimumab是最早在ES-SCLC一线治疗领域尝试的免疫治疗药物。虽然 Ⅱ 期临床研究[7]的数据令人鼓舞，但Ⅲ期临床研究却得出了阴性结果。CA184-156(NCT01450761)研究[8]入组了1 132 例初治的PS评分0～1分，无中枢神经系统转移及无自身免疫性疾病的ES-SCLC患者，研究发现在依托泊苷+卡铂(EC)的基础上，联合Ipilimumab不能给患者带来总生存期(overall survival,OS)的获益(11 vs 10.9个月，HR=0.94，P=0.377 5)。两组的无进展生存期(progression-free survival,PFS)分别为4.6个月和4.4个月(HR=0.85，P=0.016 1)。两组的客观缓解率(objective response rate,ORR)均为62%，1年OS率均为40%，联合Ipilimumab组在各个预设的亚组分析也未发现治疗获益的亚组患者。有中枢神经系统转移的患者中，联合Ipilimumab治疗效果甚至更差(HR=1.58)。从不良反应看，Ipilimumab联合化疗组的治疗中止率更高(18% vs 2%)。
IMpower-133研究(NCT02763579)[9]是首个免疫治疗在一线ES-SCLC治疗中获得阳性结果的研究。这项研究纳入403例初治且PS评分0～1分ES-SCLC患者，且允许接受治疗后无症状脑转移患者纳入。其中201例患者接受化疗联合Atezolizumab，202例患者接受化疗联合安慰剂治疗。研究结果显示，联合Atezolizumab治疗组的PFS较单纯化疗组延长0.9个月(5.2 vs 4.3个月，HR=0.77，P=0.02)。OS也延长了2个月(12.3 vs 10.3个月，HR=0.7，P=0.007)。然而，联合Atezolizumab组也带来了更多的免疫相关不良反应，其中最常见的是皮疹和甲状腺功能减退，两组因不良反应导致停药的比例分别为11.1%和3.1%。2019年ESMO大会更新两组18个月OS率分别为34%和21%。OS分析显示，35例无症状的脑转移患者接受Atezolizumab联合治疗OS未能改善(HR=0.96,95%CI：0.46～2.01)。基于IMpower-133研究结果，NCCN指南将EC联合Atezolizumab治疗作为Ⅰ类推荐。2020年2月13日，中国国家药品监督管理局也正式批准了阿替利珠单抗联合化疗用于一线治疗ES-SCLC。
CASPIAN研究(NCT03043872)[10]是一项一线治疗ES-SCLC的Ⅲ期、随机、开放的全球多中心临床试验。该研究共纳入537例患者，PS评分0～1分，允许纳入无症状或曾接受过治疗，症状稳定的脑转移患者。Durvalumab联合化疗组与单纯化疗组入组患者人数分别为268和269例。从研究结果看，联合Durvalumab组与单纯化疗组的PFS分别为5.1个月和5.4个月(HR=0.78,95%CI：0.645～0.936)，两组12个月的PFS率分别为17.5%和4.7%。联合治疗组OS较单纯化疗组延长，死亡风险降低了27%(13.0 vs 10.3个月，HR=0.73，P=0.004 7)。另外，无论是12个月的OS率还是18个月的OS率，Durvalumab联合化疗组均优于化疗组(53.7% vs 39.8%，33.9% vs 24.7%)。Durvalumab联合化疗ORR也较单独化疗更具优势(67.9% vs 57.6%)。Durvalumab联合化疗组在12个月时仍然有22.7%的患者持续响应，而化疗组仅为6.3%，说明Durvalumab联合化疗方案有更加持久的抗肿瘤效果。两组之间整体安全性相似，3～4级不良事件、导致停药的不良事件以及导致死亡的不良事件的比例相似。不同于IMpower133，CASPIAN研究在化疗药物的选择上，不再只应用卡铂，而是顺铂和卡铂均纳入了研究，并在后续维持治疗上也有不同，2个免疫检查点抑制剂组均以Durvalumab维持，而化疗组不再是安慰剂维持，而是在后续可以进行选择性的预防性脑照射，且只选择了OS作为主要研究终点。尽管两项研究存在部分差异，但是从生存数据上可以看出免疫联合化疗的治疗模式能够使ES-SCLC患者一线治疗获益。
然而，2020年1月一项一线治疗ES-SCLC的随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期KEYNOTE-604研究(NCT03066778)[11]使用Pembrolizumab联合化疗(依托泊苷+含铂)一线治疗ES-SCLC却公布了阴性结果。该研究结果显示，与化疗联合安慰剂组相比，Pembrolizumab联合化疗组PFS显著改善，疾病进展风险降低25%(HR=0.75，95%CI：0.61～0.91)，两组间差异有统计学意义。而另一个主要终点OS在Pembrolizumab联合化疗治疗组有所改善，但数据未达到统计学意义的显著差异(HR=0.80，95%CI：0.64～0.98)。研究中，Pembrolizumab的安全性与先前报道的结果一致。虽然K药的EYNOTE-604 Ⅲ 期研究未能达到OS结果成功。但今年ASCO年会会议摘要有一项 Ⅱ 期(ECOG-ACRIN EA5161)O药联合化疗一线治疗SCLC的研究却有不错的初步成绩。此项研究共入组160例患者，Nivolumab联合EC方案化疗组相比单存化疗组明显改善了PFS,中位PFS分别为5.5和4.6个月(P=0.012，HR=0.65)。O药+ 化疗的中位OS也得到了延长，中位OS为11.3和8.5个月(P=0.038，HR=0.67)。ORR为52.29%对比47.71%。此项研究结果表明PD1联合化疗或也将为SCLC带来新选择。
免疫检查点抑制剂在ES-SCLC维持治疗率先来自于一项小样本、单臂的探索性研究(NCT 02359019)[12]。这项研究共纳入45例接受4～6周期依托泊苷加顺铂(EP)方案化疗后疾病稳定或缓解的患者。要求患者在化疗结束后8周内开始Pembrolizumab维持治疗，主要研究终点为PFS。结果显示，患者的中位PFS和OS分别为1.4个月和9.6个月，1年PFS率和OS率分别为13%和37%，与CA184-156研究[8]和IMpower-133研究[9]安慰剂组的数据相似。因此，以Pembrolizumab进行维持治疗不能改善患者预后。
另一项免疫维持治疗SCLC的研究是Ⅲ期CheckMate 451研究(NCT02538666)[13]。该研究入组患者要求ES-SCLC化疗缓解，PS评分0～1分且无有症状脑转移及无免疫相关疾病的患者。分析了Nivolumab单药、Nivolumab联合Ipilimumab与安慰剂对照在一线维持治疗中的疗效。令人失望的是该研究并未达到其主要研究终点，联合治疗组(n=279)、Nivolumab单药组(n=280)与安慰剂组(n=275)的OS分别为9.2个月、10.4个月和9.6个月。2组接受免疫治疗的患者分别与安慰剂组相比，中位PFS在统计学上也没有显著改善(1.7 vs 1.4个月，P=0.72和1.9 vs 1.4个月，P=0.67)。免疫维持治疗在ED-SCLC中显示失败，研究者转换探讨免疫维持治疗在LD-SCLC同步放化疗后的作用，目前仍有多项关于局限期小细胞肺癌(limited stage small cell lung cancer,LS-SCLC)同步放化疗后免疫治疗维持治疗的临床研究正在进行[14](NCT 03703297、NCT03585998、NCT02046733、NCT0354 0420和NCT03811002)，期待能有阳性结果出现。
基于免疫治疗在一线联合治疗及维持治疗现有的循证医学证据，免疫治疗在ES-SCLC中的起始应用时机非常重要。起始即与化疗进行联合才能给患者带来额外的生存获益。
基于CheckMate 032(NCT01928394)研究[15]，Nivolumab单药目前已被FDA批准用于晚期SCLC患者的三线及后线治疗。该研究是一项开放的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，纳入接受铂类药物治疗≥1次进展，不论PD-L1表达状态的患者。评估含铂化疗进展后比较Nivolumab单药或与Ipilimumab联合的抗肿瘤活性。接受Nivolumab单药治疗的患者ORR是10%，中位PFS和1年PFS率分别为1.4个月和11%。中位OS和1年OS率分别为4.4个月和33%。2019年公布的CheckMate 032研究[16]共109例三线及三线后接受Nivolumab治疗的患者中，ORR和PFS分别为11.9%和1.4个月，OS和1年OS率分别是5.6个月和28.3%。
然而，Ⅲ期CheckMate 331研究(NCT02481 830)[17]探索了Nivolumab单药与化疗(拓扑替康或氨柔比星)在ES-SCLC二线治疗的疗效，却未见OS及PFS获益。这项研究共纳入569例一线含铂化疗后复发且PS评分0～1分的患者，主要研究终点OS在两组之间是阴性结果(7.5 vs 8.4个月,HR=0.86,P=0.11)，PFS在Nivolumab组甚至更差(1.4 vs 3.8个月;HR=1.41)，ORR在两组之间相似(13.7% vs 16.5%)，但反应持续时间在免疫治疗组更优(8.3 vs 4.5个月)。亚组分析结果发现，铂类药物耐药复发的患者有OS获益的趋势(7.0 vs 5.7个月,HR=0.71)，无肝转移的患者同样有获益的趋势(11.2 vs 10.5个月,HR=0.75)。
基于KEYNOTE-158小细胞亚组[18]和KEY-NOTE-028[19]临床研究，FDA批准Pembrolizumab单药用于SCLC三线治疗。KEYNOTE-158研究(NCT02628067)[18]是一项纳入11种实体瘤的Ⅱ期临床研究，其中包括了107例至少接受大于等于2线治疗的ES-SCLC患者，给于Pembrolizumab单药治疗。主要研究终点ORR为18.7%，中位PFS和OS分别为2个月和9.1个月。另一项Ib期临床研究KEYNOTE-028研究(NCT02054806)[19]同样分析了Pembrolizumab在24例经治SCLC中的疗效和安全性，入组患者为不能接受标准治疗、且PD-L1表达阳性患者。本项研究的ORR、PFS和OS分别为33.3%、1.9个月和9.7个月。1年PFS率和OS率分别为为23.8%、37.7%。
Ⅱ期IFCT-1603研究(NCT03059667)[20]探索了Atezolizumab与化疗相比的疗效及安全性，入组的73例患者中，64.4%为铂类药物敏感复发。主要研究终点是6周时的ORR，Atezolizumab组和化疗组分别为2.3%和10%，PFS分别为1.4个月和4.3个月(HR=2.26,P=0.004)，Atezolizumab组均差于化疗组。但两组的OS无差异(9.5 vs 8.7个月;HR=0.84,P=0.6)。基于CheckMate 331和IFCT-1603研究，目前仍然没有免疫检查点抑制剂用于治疗一线ES-SCLC复发后的二线治疗，二线治疗仍然以化疗为主。
总之，一线免疫检查点抑制剂联合化疗在ES-SCLC治疗中已经得到了两项大型、前瞻性研究的证实，三线及后线Pembrolizumab和Nivolumab单药治疗也的到了FDA的批准，但尚无免疫治疗批准用于ES-SCLC二线治疗，而且免疫检查点抑制剂在脑转移患者中的疗效目前并不明确，与放疗是否具有协同作用也需要更多探索。目前，国内外仍有多项关于SCLC免疫治疗的Ⅱ/Ⅲ期临床研究正在进行，期待出现更多的阳性结果，为SCLC的治疗带来了曙光。
PD-L1表达和肿瘤突变负荷(tumour mutatio-nal burden,TMB)在多种肿瘤类型的免疫治疗预测价值已经被证实，然而准确的检测结果和cutoff值的确定是筛选SCLC免疫治疗人群的主要的限制因素[21]。不同瘤种中PD-L1表达存在差异[22]，与NSCLC相比，PD-L1在SCLC中的表达要低很多[15,23-25]。目前，PD-L1表达和TMB作为生物标志物预测免疫治疗疗效的应用仍在研究中[26-28]。
2019年ESMO大会上，IMpower133研究更新了PD-L1亚组人群的OS，该研究共有137例患者有足够的肿瘤组织进行免疫组化PD-L1(SP263抗体)检测。其中，在肿瘤细胞(TC)PD-L1表达<1%有129例，免疫细胞(IC)PD-L1表达<1%有68例。分析结果显示，TC或ICPD-L1表达<1%和≥1%的患者中，Atezolizumab组和安慰剂组患者的中位OS分别为10.2、8.3个月和9.7、10.6个月；TC或ICPD-L1表达<5%和≥5%患者中，两组的中位OS分别为9.2、8.9个月和21.6、9.2个月。该研究结果表明，无论患者生物标志物状态如何，患者均可获益，PD-L1表达与疗效之间没有明显的相关性。同样，CASPIAN研究[10]也得出了类似的结论。277例可评估样本PD-L1表达均较低，将PD-L1表达作为连续变量分析时，未观察到对OS的明显影响。PFS和ORR中也观察到同样结果。因此，两个Ⅲ期研究IMpower133与CASPIAN研究都显示PD-L1的表达与SCLC患者治疗结局无明显相关性。
CheckMate 032研究[15]是一项Ⅰ/Ⅱ期、评估Nivolumab单药或与Ipilimumab联合的抗肿瘤活性的临床研究。共纳入216例至少一种含铂方案治疗进展后复发的ES-SCLC患者。其中有148例患者接受了PD-L1表达的检测。该项研究TC PD-L1表达阳性患者仅占17%，结果显示PD-L1的表达与主要研究终点事件ORR也未见显著相关性。
另一项Ⅱ期临床研究KEYNOTE-158[18]分析了42例患者PD-L1的表达(22C3pharm Dx检测)。Pembrolizumab单药治疗的SCLC患者PD-L1阳性组ORR显著高于PD-L1阴性组(35.7%∶6%)。阳性组OS也显著高于阴性组(14.6∶7.7个月)，PD-L1的表达似乎可以预测OS获益人群。但是，PD-L1表达对PFS无预测作用，两组PFS分别为2.1和1.9个月。
一线化疗后Pembrolizumab维持的单臂Ⅱ期研究(NCT02359019)[12]中，有67%(n=30/45)患者有足够的组织标本评估PD-L1表达。肿瘤PD-L1表达≥1%的患者只有3例,其中2例患者PR。有20例标本用来检测基质PD-L1表达，仅8例(40%)可评估样本。在这8例患者，中位PFS和OS的分别为6.5和12.8个月。中位OS是高于总人群的。
Ⅱ期IFCT-1603(NCT03059667)[20]研究中，53例可评估标本中只有1例(2%)TC PD-L1阳性(SP142 clone)。评估IC PD-L1表达时，16例(30%)患者PD-L1表达阳性，但是PD-L1阳性与PD-L1阴性患者之间中位PFS差异无统计学意义。
由于这些临床研究在定义PD-L1表达以及使用的检测抗体均存在着差异，因此需要前瞻性研究评估PD-L1的表达在免疫治疗中的预测价值。
CheckMate032研究[29]分析表明，TMB可以作为SCLC免疫治疗的预测生物标志物。该项研究结果显示，在Nivolumab单药和Ipilimumab联合Nivolu-mab治疗中，组织TMB越高，则患者的ORR越高，PFS和OS越长。Nivolumab单药治疗在TMB低组、中组、高组的ORR分别是5%、7%、21%。中位PFS分别是1.3、1.3、1.4个月；中位OS分别是3.1、3.9和5.4个月。1年PFS率分别为未评估、3%和21%；1年OS率分别为22%、26%和35%。在Nivolumab和Ipilimumab联合治疗组发现了类似的结果，3组ORR分别为22%、16%、46%；中位PFS分别为1.5、1.3、7.8个月；中位OS分别为3.4、3.6和22个月。
IMpower133研究中，研究者通过定量血液TMB技术预测Atezolizumab治疗复发SCLC患者的PFS[9,30]，通过二代测序技术检测394个肿瘤相关基因[30-31]。血液TMB(bTMB)分别以10 mut/Mb和16 mut/Mb为cut off值计算得出不同的结果。139例bTMB<10 mut/Mb患者中，Atezolizumab联合化疗组中位OS较单纯化疗组延长(11.8∶9.2个月，HR 0.70)。而212例bTMB>10 mut/Mb患者中，Atezolizumab联合化疗组与单纯化疗组中位OS分别为14.6和11.2个月(HR 0.68,95%CI：0.47～0.97)。以bTMB为16 mut/Mb作为cutoff值时，271例bTMB<16 mut/Mb患者，免疫联合治疗组中位OS显著高于单纯化疗组(12.5∶9.9个月，HR 0.71,95%CI 0.52～0.98)。但是在80例bTMB>16 mut/Mb患者中却未在免疫联合治疗组见到显著OS获益(17.8∶11.9个月，HR 0.63,95%CI 0.35～1.15)。
综上，免疫标志物PD-L1以及TMB表达有各自的局限性，在SCLC患者免疫治疗中的预测作用尚存争议，并不能精准地筛选出免疫获益人群，我们需要找到更全面、更准确的指标筛选出真正的免疫获益群体，将免疫治疗在SCLC领域的抗肿瘤作用发挥到最佳。
SCLC恶性程度高，预后差，临床上亟需新的治疗手段。随着免疫治疗的深入发展，显著改善了SCLC患者预后，提高患者长期生存。目前正在进行的和即将开展的SCLC免疫治疗临床试验包括免疫检查点抑制剂联合、免疫检查点抑制剂与新的靶向联合治疗(如PARP抑制剂、AKT1抑制剂和ATR抑制剂)的联合以及新的基于免疫的治疗策略(如CART和BiTES)等，期待能取得好的结果。虽然免疫治疗在SCLC患者治疗方面取得了一些进展，但仍存在诸多的不足，什么是最佳治疗策略、预测生物标志物以及克服免疫耐药将是该领域未来亟需解决的问题。
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