葡萄糖共转运体2抑制剂改善心力衰竭的研究进展·综 述·
葡萄糖共转运体2抑制剂改善心力衰竭的研究进展随着改革开放后经济社会迅速发展，人群平均寿命显著延长，但我国的慢性病(如糖尿病)开始增多，发病率及患病率逐年增高，而代谢综合征是导致胰岛素抵抗以及心血管损害的重要原因[1-2]。血糖长期偏高的伴随的各种并发症[3]，包括心血管并发症，如脑血管疾病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病下肢坏疽，这些并发症严重影响着患者的生活质量甚至危及生命。因此，对糖尿病的控制是当前国家公共卫生事业刻不容缓的重要任务。
目前可选的治疗糖尿病的药物很多，大部分的药物作用机制离不开胰岛素的作用，因此可能在胰岛素严重缺乏或作用缺陷下，常规降糖药物的降糖作用会减弱，甚至出现一些不良反应。传统的降糖药包括二甲双胍、磺脲类、格列奈类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类以及胰岛素。这其中二甲双胍可能因为部分人无法耐受消化道反应、肝肾功能下降而无法达到标准剂量而有效控制血糖；磺脲类胰岛素促泌剂及胰岛素虽然降糖效果显著，但有引发低血糖的不安全性，同时可能引起体重增加，胰岛素促泌剂也可能加重胰岛细胞的负荷，加速胰岛细胞凋亡，不能应用于一些有糖尿病抗体的患者；α-葡萄糖苷酶抑制剂也可引起消化系统不良反应，且降糖作用有限；噻唑烷二酮类药物可引起水钠潴留，增加或加重心功能不全可能；在1型糖尿病和晚期的2型糖尿病患者，这些药物对血糖控制会更加困难，且尚缺乏对心血管安全和保护的循证依据支持。
目前新的一类降糖药，如钠-葡萄糖共转运体2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT-2i)是不依赖胰岛素的作用的一类药物，可以有效降低血糖，同时大型临床试验支持其对肾脏和心脏等脏器具有一定的保护作用[4-6]。这类药物机制作用于肾脏与葡萄糖重吸收相关的近曲小管的SGLT-2，使葡萄糖随尿液排出，同时通过渗透性利尿，促尿钠，带走一部分水分，降低血压，使心脏、肾脏的负荷减轻，发挥保护心脏、肾脏的作用。因而，SGLT-2i也开始受到心血管、肾脏领域的临床专家、科研工作者的关注，一系列探索该药的代谢作用机制的研究也在日益增多，其中对心血管作用机制的研究是备受关注，尤其是神经内分泌机制研究，故本综述将从有关中枢作用机制的角度介绍SGLT-2i的心血管保护作用。
大量的研究已证实中枢神经系统(central nervous system,CNS)功能失调参与了高血压的发生，CNS可以通过交感系统控制血压，胶质细胞介导的炎性改变可影响中枢对血压的控制[7]。肾素血管紧张素醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)可能通过促进心血管控制区域的胶质细胞与神经元的交互作用，造成前炎性环境引起高血压。传统观点认为血液中的血管紧张素 Ⅱ(angiotensin Ⅱ,ANGⅡ)可以作用于血管紧张素Ⅱ 1型受体(angiotensin 1 receptor,AT1R)，激活这里的神经元后影响受血脑屏障(blood brain barrier,BBB)保护的心血管控制区域。此外，也有指出ANGⅡ 可以通过不完整的BBB被动转运至心血管控制区域，主要出现在一些病理情况下(高血压[8]，糖尿病[9])，此时ANGⅡ 依赖的BBB通透性增加，形成正反馈作用。目前研究发现一些降压药可以通过BBB，并可能通过阻断AT1R发挥降压的作用。是否SGLT-2i能通过BBB及影响ANGⅡ 有待进一步研究。
心血管活动控制属于自主神经活动控制功能之一，由以下自主神经活动相关核团控制[10]：(1) 岛叶和内侧前额叶，参与高级活动控制；(2) 杏仁核中央核团、终纹床核，构成情绪状态的自主表达区域；(3) 下 丘脑，启动和协调自主神经活动、神经内分泌、行为反应和压力反应；(4) 中脑导水管周围灰质，协调自主神经、痛觉控制、压力相关、侵略性、生殖相关食物行为的运动机制；(5) 脑桥臂旁KF(Kolliker-Fuse,KF)核，传递内脏感觉信息至前脑，参与呼吸、循环、呕吐等回路；(6) 孤束核(nucleus of solitary tract,NTS)，是内脏感觉传入的第一站，启动多级心血管、呼吸等延髓反射，并传递至其他自主神经活动相关的区域；(7) 延髓中间网状区域尤其是腹外侧延髓(ventrolateral medulla,VLM)，其包括了自主神经的前运动神经元，调节心血管、呼吸运动。这些核团的活动具有对机体状态的依赖性，可以受到呼吸、睡眠觉醒、情绪状态、注意力等影响。
CNS的自主神经控制核团最终主要通过控制由胸段第2段脊髓(T2)至腰段第1段脊髓(L1)的脊髓的中间外侧核(intermediolateral nucleus,IML)而控制靶器官的活动，这里含有交感与副交感的节前神经元，分管内脏运动、排汗、竖毛反应、血管活动。而另一部分核团可通过下丘脑的神经内分泌细胞分泌激素来控制心血管活动，如下丘脑大细胞分泌精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)。研究也发现交感神经的过度激活或抑制的状态也和肥胖、代谢综合征、2型糖尿病发生及它们的治疗结局相关[11]。有报道称，正常血压的肥胖人群交感神经的活跃程度是体重正常人群的2倍[12]。同时，基础实验也发现肾脏的SGLT-2表达增加与去甲肾上腺素增加有关[11]。因而SGLT-2可能与心血管活动自主神经活动相关。
SGLT是一种重要的葡萄糖转运蛋白，主要由SLC5A1-SLC5A12基因表达，可在CNS促进葡萄糖转运体(glucose transporter,GLUT)对糖的吸收。目前鉴定出12种SGLT，其中除了SGLT-5外，都可以在CNS中检测到表达[13]。这些SGLT的转运功能也与脑组织内的葡萄糖水平相关，比如SGLT-1，其亲和力高，主要发挥功能是在轻度至中度的低血糖情况[14]。SGLT-1研究最多,是80%中脑葡萄糖摄取的主要转运体[15]。SGLT-3表达于下丘脑，由于与葡萄糖低亲和力结合，主要发挥葡萄糖感受功能。SGLT-4的mRNA检测表达量很低[16]，SGLT-6在CNS广泛表达，主要位于黑质、下丘脑、杏仁核及伏隔核[17]，在小鼠发现SGLT-6与SGLT-1表达水平相当[18]。SGLT-2在CNS表达研究有限，目前发现其在人类的小脑表达[19]，而大鼠出现在海马[15]。本团队初步探索了SGLT-2在小鼠的中枢表达，大致位于下丘脑、杏仁核、中脑导水管、孤束核等区域，提示SGLT-2分布与自主神经活动调节有关。SGLT-2定位与功能的关系有待进一步的研究。
SGLT-2i独立于胰岛素，促进肾脏对葡萄糖的排出。目前的临床研究和试验已证实SGLT-2i，如达格列净、恩格列净、卡格列净对于心脏和肾脏均有保护作用，表现在心血管死亡、非致命心肌梗死、脑卒中、心力衰竭住院事件发生率的下降[5]。在2型糖尿病患者，SGLT-2i使用可以持续地使收缩压、舒张压分别降低5、2mmHg[20]，并且SGLT-2i与β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、RAAS系统阻滞剂联用在人类临床试验中发现都有附加的血压降低作用[21-22]。目前研究认为可能机制包括：血容量改变和减少动脉硬化，以及血液循环中的神经体液因素，如RAAS系统改变，血尿酸的降低，同时SGLT-2i的使用可以通过某种方式抑制交感神经系统，且SGLT-2i不会引起血容量下降带来的心率增加不良反应[23]。此外，体重的减轻在早期也促使了血压的下降[23]。同时，实验也发现SGLT-2i可能通过心肌表达的SGLT-2改善心肌功能[24]；通过影响糖脂代谢，减少动脉粥样硬化，减少低血糖引起的交感活性增加，发挥心血管保护作用[25]。
目前对SGLT-2i与中枢心血管调控的研究发表并不多，原因可能在于：(1) 目前中枢的SGLT-2分子结构、功能还有待进一步研究，尤其是其对于糖代谢、自主神经活动、心血管活动的调控的意义还不清楚；(2) 目前SGLT-2i的心肾脏保护作用的研究大部分来自于内分泌、心血管及肾脏领域，而较少引起神经领域专家的关注。并且SGLT-2i有着与胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)不同的作用机制，二者都能使2型糖尿病患者体内与心血管活动的神经内分泌因素得到改善，但是，SGLT-2i的给药方式、药理作用机制却与GLP-1受体激动剂存在截然不同的特点，因此对SGLT-2i的神经内分泌研究可能不仅仅是关注其能否通过血脑屏障，直接进入CNS这种单一机制，可能还存在其它神经机制，因此需要更加有深度的研究以及掌握神经内分泌领域的前沿技术的专家进行充分的发掘、探索，见图1。
图1 SGLT-2i改善心功能的可能作用机制
Fig.1 The possible mechanisms of cardiac function improvement by SGLT-2i
SGLT-2i的可能作用机制:通过抑制近曲小管钠和葡萄糖的重吸收(左上角)，导致尿钠和尿糖，尿钠可引起血浆容量下降，管球反馈的增加；而尿糖可以引起能量负平衡导致体重的下降、糖毒性的减低、炎症的减轻，同时伴随尿酸排出作用以及脂肪组织分解，酮体供能及脂肪炎症的减轻，副交感的激活引起血压、心率下降，心肌供能改善；而中枢机制方面，SGLT-2i可能通过血脑屏障作用于相关核团，通过抑制RVLM至IML的交感神经、激活副交感神经系统
目前已有一些研究表明，SGLT-2i作用于CNS，可能是直接作用于SGLT-2受体或者通过间接作用发挥代谢、心血管调节功能。Erdogan等[26]发现，通过同位素标记的SGLT组份放射示踪显像，这些标记物被检测到可以明显集中在癫痫发作的脑区，而予以达格列净——一种高选择性的SGLT-2i腹腔注射可以改善戊四唑诱导的癫痫。这提示SGLT-2对于中枢电生理活动的影响，其中SGLT-2的分子结构与神经元的电生理活动有关，且达格列净的癫痫的治疗作用可能作用于中枢的SGLT-2。
Chiba等[27]发现，SGLT-2i所引起的体重减轻，除了能量摄入改变外，还可通过减弱头端中缝苍白核的兴奋性，减少棕色脂肪组织产热，以及减少氧耗减少能量支出的途径，这一活动依赖迷走神经肝支的完整性。该研究提示达格列净可通过迷走神经影响能量代谢中产热有关的核团，同时，这些核团属于自主神经系统，而心血管活动调节也是由一定的自主神经进行调节，比如对血压、心率的调节。而现在的研究也发现，达格列净引起类似神经元的激活伴随着血压和心率的改变。但所涉及具体的神经通路有待进一步的实验验证。此外，对自主神经功能的影响性可能与糖尿病的程度、饮食中钠的含量有关，因为日本的研究者发现，在一种具有糖尿病前期和代谢综合征表现的大鼠模型(SHRcp大鼠模型)，在正常盐含量饮食时，给予恩格列净并没有显著地影响血压、心率以及自主神经活性，但对心脏的氧化应激等却提供了保护作用[28]，因而推测SGLT-2i对心血管的改善不仅是血压、心率等调节的特定神经元，还包括神经内分泌系统作用，而此作用在患有糖尿病前期及代谢综合征患者治疗中作用更明显。另外的一项研究发现，使用鲁格列净可以改善SHRcp大鼠的血压节律[29]。
不过，也有人认为SGLT-2i的作用是通过作用在中枢和周围神经的共同结果，如Naznin等[30]发现，在高脂饲料中加入卡格列净能显著减少结状神经节、下丘脑的炎性因子的表达，从而抑制小鼠肥胖，不排除下丘脑等神经组织的炎症改善及体重下降是通过改善血糖而继发引起的，因此可能SGLT-2i的中枢作用是通过尿糖排除，能量的负平衡带来的间接改变。在Millar等[31]的研究中，他们发现无论是否联合利拉鲁肽，达格列净改善饮食诱导的糖尿病小鼠的认知功能受损，促进认知功能恢复。由于达格列净本身的脂溶性，因而理论上可能可以跨越血脑屏障，但同时也不排除该实验中，达格列净促进血中的GLP-1升高，最终GLP-1进入中枢引起CNS功能改变。值得注意的是，达格列净同时也降低血中皮质醇激素的浓度，一定程度上影响血压以及认知功能。
采用DPP-Ⅳ酶抑制剂维格列汀与达格列净的联合或对比研究中，Sa-nguanmoo等[32]同样发现达格列净能通过改善脑部线粒体功能，胰岛素信号通路，改善炎症，影响凋亡从而延缓脑部的认知功能衰退；并且单独给药时，能保存海马的突触可塑性，提示SGLT-2i可不依赖GLP-1作用，炎症信号、胰岛素信号的改善是恢复海马功能的主要原因。此外，目前也已开始认同包括下丘脑在内的中枢炎症信号可能与中枢的RAAS信号亢进，神经源性的高血压产生具有某种程度的相关[33]，因而通过改善炎症、改善脑内的RAAS信号从而缓解高血压，也是SGLT-2i可能存在的一个改善心血管系统的一个重要机制。
肥胖或是代谢综合征的神经内分泌变化也与高血压发生有关[34]，研究报道血液中脂联素、瘦素的水平与RAAS系统水平、高血压有关，高盐摄入诱导的脂联素增加可作用于肾脏，导致SGLT-2表达下降，从而引起血压下降[35]。也有研究甚至提出肠道的作用在血压调节中也不可忽视[36]。肠道激素GLP-1与饥饿素都可以一定程度上降低血压，是肠道影响中枢自主神经对心血管活动调节的重要因素。此外，研究证明SGLT-2i可以影响肠道菌群，肠道菌群及代谢产物可以影响中枢能量代谢及心血管活动调控，改善代谢综合征，使心血管获益[37]。
心血管中枢活动与SGLT-2i心血管作用机制方面存在紧密联系，未来对SGLT-2i的心血管活动的神经内分泌机制研究将陆续增加，这些研究将为新一代靶向中枢功能核团的降压药、降糖药研发提供巨大的参考价值和理论支持，为临床提供更加个体化、精准化的降糖、改善心血管的治疗方案。
[1] TCHERNOF A,DESPRÉS J P.Pathophysiology of human visceral obesity:an update[J].Physiol Rev,2013,93(1):359-404.
[2] 顾丽萍,申婷婷,马宇航,等.新诊断2型糖尿病患者血清spexin水平与内脏脂肪面积及代谢指标的相关性分析[J].同济大学学报(医学版),2020,41(2):172-177.
[3] 宋利格.2型糖尿病患者骨折风险升高的机制[J].同济大学学报(医学版),2020,41(4):405-410.
[4] ABDUL-GHANI M,DEL PRATO S,CHILTON R,et al.SGLT2 inhibitors and cardiovascular risk:lessons learned from the EMPA-REG OUTCOME study[J].Diabetes Care,2016,39(5):717-725.
[5] HEERSPINK H J,PERKINS B A,FITCHETT D H,et al.Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus:cardiovascular and kidney effects,potential mechanisms,and clinical applications[J].Circulation,2016,134(10):752-772.
[6] PERKOVIC V,JARDINE M J,NEAL B,et al.Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy[J].N Engl J Med,2019,380(24):2295-2306.
[7] HASPULA D,CLARK M A.Neuroinflammation and sympathetic overactivity:mechanisms and implications in hypertension[J].Auton Neurosci,2018,210:10-17.
[8] BIANCARDI V C,SON S J,AHMADI S,et al.Circulating angiotensin II gains access to the hypothalamus and brain stem during hypertension via breakdown of the blood-brain barrier[J].Hypertension,2014,63(3):572-579.
[9] BOGUSH M,HELDT N A,PERSIDSKY Y.Blood brain barrier injury in diabetes:unrecognized effects on brain and cognition[J].J Neuroimmune Pharmacol,2017,12(4):593-601.
[10] BENARROCH E E.The central autonomic network:functional organization,dysfunction,and perspective[J].Mayo Clin Proc,1993,68(10):988-1001.
[11] ELLIOTT R H,MATTHEWS V B,RUDNICKA C,et al.Is it time to think about the sodium glucose co-transporter 2 sympathetically?[J].Nephrology (Carlton),2016,21(4):286-294.
[12] GRASSI G,SERAVALLE G,CATTANEO B M,et al.Sympathetic activation in obese normotensive subjects[J].Hypertension,1995,25(4):560-563.
[13] KOEKKOEK L L,MUL J D,LA FLEUR S E.Glucose-sensing in the reward system[J].Front Neurosci,2017,11:716.
[14] FAN X,CHAN O,DING Y,et al.Reduction in SGLT1 mRNA expression in the ventromedial hypothalamus improves the counterregulatory responses to hypoglycemia in recurrently hypoglycemic and diabetic rats[J].Diabetes,2015,64(10):3564-3572.
[15] YU A S,HIRAYAMA B A,TIMBOL G,et al.Functional expression of SGLTs in rat brain[J].Am J Physiol Cell Physiol,2010,299(6):C1277-C1284.
[16] TAZAWA S,YAMATO T,FUJIKURA H,et al.SLC5A9/SGLT4,a new Na+-dependent glucose transporter,is an essential transporter for mannose,1,5-anhydro-D-glucitol,and fructose[J].Life Sci,2005,76(9):1039-1050.
[17] CHEN J,WILLIAMS S,HO S,et al.Quantitative PCR tissue expression profiling of the human SGLT2 gene and related family members[J].Diabetes Ther,2010,1(2):57-92.
[18] SHAH K,DESILVA S,ABBRUSCATO T.The role of glucose transporters in brain disease:diabetes and Alzheimer’s Disease[J].Int J Mol Sci,2012,13(10):12629-12655.
[19] WRIGHT E M,LOO D D,HIRAYAMA B A.Biology of human sodium glucose transporters[J].Physiol Rev,2011,91(2):733-794.
[20] BAKER W L,SMYTH L R,RICHE D M,et al.Effects of sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors on blood pressure:a systematic review and meta-analysis[J].J Am Soc Hypertens,2014,8(4):262-75.e9.
[21] WEBER M A,MANSFIELD T A,CAIN V A,et al.Blood pressure and glycaemic effects of dapagliflozin versus placebo in patients with type 2 diabetes on combination antihypertensive therapy:a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study[J].Lancet Diabetes Endocrinol,2016,4(3):211-220.
[22] WEBER M A,MANSFIELD T A,ALESSI F,et al.Effects of dapagliflozin on blood pressure in hypertensive diabetic patients on renin-angiotensin system blockade[J].Blood Press,2016,25(2):93-103.
[23] SHA S,POLIDORI D,HEISE T,et al.Effect of the sodium glucose co-transporter 2 inhibitor canagliflozin on plasma volume in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetes Obes Metab,2014,16(11):1087-1095.
[24] HAMOUDA N N,SYDORENKO V,QURESHI M A,et al.Dapagliflozin reduces the amplitude of shortening and Ca2+ transient in ventricular myocytes from streptozotocin-induced diabetic rats[J].Mol Cell Biochem,2015,400(1-2):57-68.
[25] GHOSH R K,BANDYOPADHYAY D,HAJRA A,et al.Cardiovascular outcomes of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors:a comprehensive review of clinical and preclinical studies[J].Int J Cardiol,2016,212:29-36.
[26] ERDOGAN M A,YUSUF D,CHRISTY J,et al.Highly selective SGLT2 inhibitor dapagliflozin reduces seizure activity in pentylenetetrazol-induced murine model of epilepsy[J].BMC Neurol,2018,18(1):81.
[27] CHIBA Y,YAMADA T,TSUKITA S,et al.Dapagliflozin,a sodium-glucose Co-transporter 2 inhibitor,acutely reduces energy expenditure in BAT via neural signals in mice[J].PLoS One,2016,11(3):e0150756.
[28] KUSAKA H,KOIBUCHI N,HASEGAWA Y,et al.Empagliflozin lessened cardiac injury and reduced visceral adipocyte hypertrophy in prediabetic rats with metabolic syndrome[J].Cardiovasc Diabetol,2016,15(1):157.
[29] RAHMAN A,FUJISAWA Y,NAKANO D,et al.Effect of a selective SGLT2 inhibitor,luseogliflozin,on circadian rhythm of sympathetic nervous function and locomotor activities in metabolic syndrome rats[J].Clin Exp Pharmacol Physiol,2017,44(4):522-525.
[30] NAZNIN F,SAKODA H,OKADA T,et al.Canagliflozin,a sodium glucose cotransporter 2 inhibitor,attenuates obesity-induced inflammation in the nodose ganglion,hypothalamus,and skeletal muscle of mice[J].Eur J Pharmacol,2017,794:37-44.
[31] MILLAR P,PATHAK N,PARTHSARATHY V,et al.Metabolic and neuroprotective effects of dapagliflozin and liraglutide in diabetic mice[J].J Endocrinol,2017,234(3):255-267.
[32] SA-NGUANMOO P,TANAJAK P,KERDPHOO S,et al.SGLT2-inhibitor and DPP-4 inhibitor improve brain function via attenuating mitochondrial dysfunction,insulin resistance,inflammation,and apoptosis in HFD-induced obese rats[J].Toxicol Appl Pharmacol,2017,333:43-50.
[33] QI J,ZHANG D M,SUO Y P,et al.Renin-angiotensin system modulates neurotransmitters in the paraventricular nucleus and contributes to angiotensin II-induced hypertensive response[J].Cardiovasc Toxicol,2013,13(1):48-54.
[34] GONG M,WEN S,NGUYEN T,et al.Converging relationships of obesity and hyperuricemia with special reference to metabolic disorders and plausible therapeutic implications[J].Diabetes Metab Syndr Obes,2020,13:943-962.
[35] ZHAO Y,GAO P,SUN F,et al.Sodium intake regulates glucose homeostasis through the PPARδ/adiponectin-mediated SGLT2 pathway[J].Cell Metab,2016,23(4):699-711.
[36] TANAKA M,ITOH H.Hypertension as a metabolic disorder and the novel role of the gut[J].Curr Hypertens Rep,2019,21(8):63.
[37] LEE D M,BATTSON M L,JARRELL D K,et al.SGLT2 inhibition via dapagliflozin improves generalized vascular dysfunction and alters the gut microbiota in type 2 diabetic mice[J].Cardiovasc Diabetol,2018,17(1):62.