动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subara-chnoid hemorrhage, aSAH)是一种发病率高、死亡率高的脑血管意外[1-2]，其严重程度通常采用Hunt-Hess分级进行评估[3]，Hunt-Hess 1～3级的患者，如果积极治疗，通常预后较好，故称为低级别动脉瘤；而Hunt-Hess 4～5级的患者，即使积极处理，大多数患者预后很差，故称为高级别动脉瘤，Hunt-Hess分级能较好地预测临床预后，在临床上广泛应用。早期脑损伤和迟发性脑缺血是不良预后的主要原因[4]。目前aSAH后的脑损伤机制尚不清楚，越来越多的证据表明，血小板聚集和炎症反应参与了aSAH后的病理生理改变[5-6]。
全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammation index, SII)是通过(血小板计数×中性粒细胞计数)/淋巴细胞计数计算得出，是反映自身炎症状态和免疫状态的指标。一些研究已经证实了SII在许多癌症中的预后价值[7-9]。既往已有多项研究证实中性粒细胞-淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio, NLR)，血小板-淋巴细胞比值(platelet-lymphocyte ratio, PLR)在aSAH中的临床意义[10-12]，仍没有研究探究SII在aSAH中的作用。考虑到NLR，PLR和SII在计算上的相似性，推测SII在aSAH中也具有相似的作用。本研究通过比较不同Hunt-Hess分级患者入院时SII，探讨其在评估动脉瘤性蛛网膜下出血严重程度的临床价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性收集和分析2015年1月—2019年1月在同济大学附属第十人民医院神经外科接受治疗的261例aSAH患者的数据资料。本研究的纳入标准为： (1) 头 颅CT和/或腰穿检查证实的非创伤性蛛网膜下出血；(2) CT血管造影(computed tomographic angi-ography, CTA)和/或数字减影血管造影(digital subtra-ction angiography, DSA)证实颅内动脉瘤破裂是蛛网膜下出血的病因；(3) 入院后48h内接受血管内治疗或开颅夹闭；(4)发病到入院的时间<24h。本研究的排除标准： (1) 合并其他脑血管疾病，如动静脉畸形、动静脉瘘、烟雾病等；(2) 患者发病前合并有严重系统性疾病，如血液系统疾病、免疫系统疾病、近期感染性疾病、严重的肝肾功能不全等。此研究方案已获得同济大学附属第十人民医院伦理委员会的批准(伦理编号： SHSY-IEC-4.1/20-92/01)。
1.2 方法
记录所有患者的基线资料，包括年龄、性别、病史、入院时Hunt-Hess分级、动脉瘤大小、动脉瘤位置、有无急性脑积水等。急性脑积水定义为发病后72h内出现脑积水症状及脑室扩大(头颅CT中尾状核指数≥0.20)。为了便于分析，对一些特殊变量进行分类： 根据动脉瘤最长径，将肿瘤大小分为“<5mm”“5～10mm”和“≥10mm”，动脉瘤的位置分为“大脑前动脉”“颈内动脉”“大脑中动脉”和“椎基底动脉”。将Hunt-Hess 1～3级分为“低级别”，Hunt-Hess 4～5级分为“高级别”。在发病3个月后通过电话或者门诊随访，根据mRS评分评价患者的功能预后，mRS评分≤2认为是预后良好，mRS评分> 2认为是预后不良。在患者入院时抽取血液样本，并在静脉采血后1h内通过自动分析仪(XE-2100，日本，Sysmex公司)进行血常规检测。
1.3 统计学方法
使用SPSS 21.0版软件进行统计学处理。连续变量以中位数和四分位间距(interquartile range, IQR)表示，分类变量以频数和频率表示。对连续变量采用Mann-Whitney U检验，对于分类变量采用χ2检验。使用Spearman分析进行相关行分析。通过构建受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic, ROC)，并计算计算曲线下面积(area under the curve, AUC)来评价SII对于aSAH级别的预测能力。将单因素分析中P<0.10的变量纳入到多因素Logistic回归模型中，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 纳入患者的基本资料
本研究共纳入261例患者，其中男性100例，女性161例，平均年龄为(59±12)(IQR： 52～67)岁，其中动脉瘤位于大脑前动脉91例，颈内动脉94例，大脑中动脉41例，椎基底动脉35例。动脉瘤大小<5mm 共151例，5～10mm共88例，>10mm共22例。入院时并发急性脑积水36例(36/261,13.8%)，患者纳入流程见图1。
图1 纳入研究对象的流程
Fig.1 Flowchart of the cohort
2.2 不同Hunt-Hess分级患者临床资料的比较
根据入院Hunt-Hess分级将患者分成两组，其中低级别组190例，高级别组71例。两组年龄、急性脑积水、红细胞、血红蛋白、白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞，CRP、NLR、PLR、SII差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 不同Hunt-Hess分级aSAH患者临床资料的单因素分析
Tab.1 Univariate analysis of aSAH patients with different Hunt-Hess grades
变量Hunt-Hess低级别组(n=19)Hunt-Hess高级别组(n=71)P年龄/岁58(50～66)63(54～68)0.032女性122(64.2%)39(54.9%)0.170高血压109(57.4%)38(53.5%)0.577糖尿病23(12.1%)13(18.3%)0.196动脉瘤部位0.105 大脑前动脉67(35.3%)24(33.8%) 颈内动脉75(39.5%)19(26.8%) 大脑中动脉25(13.1%)16(22.5%) 椎基底动脉23(12.1%)12(16.9%)动脉瘤大小/mm0.203 <5115(60.5%)36(50.7%) 5～1062(32.6%)26(36.6%) ≥1013(6.9%)9(12.7%)急性脑积水5(2.6%)31(43.7%)<0.001红细胞(×109)/(·L-1)4.2(3.8,4.5)3.7(3.2,4.3)<0.001血红蛋白126(116,136)114(101,129)<0.001白细胞(×109)/(·L-1)9.3(7.5,11.9)11.6(9.1,15.5)<0.001中性粒细胞(×109)/(·L-1)7.5(5.8,9.7)9.8(7.7,13.4)<0.001淋巴细胞(×109)/(·L-1)1.1(0.8,1.5)0.9(0.7,1.2)0.001血小板(×109)/(·L-1)185(151,225)179(151,215)0.511CRP5.5(2.0,10.9)13.9(5.7,27.9)<0.001NLR6.3(4.3,9.6)10.9(7.6,17.0)<0.001PLR169.7(115.8,223.7)187.5(130.2,281.8)0.028SII1235(788,1906)2208(1454,2906)<0.001
连续变量以中位数(P25，P75)表示，分类变量以频数和频率表示；CRP： C反应蛋白，NLR： 中性粒细胞/淋巴细胞比，PLR： 血小板/淋巴细胞比
2.3 影响Hunt-Hess分级的多因素Logistic回归分析
多因素Logistic回归分析显示，急性脑积水(OR=44.006，95%CI： 11.885～162.937，P<0.001)、CRP(OR=1.021，95%CI： 1.001～1.042，P=0.043)、红细胞计数(OR=0.193，95%CI： 0.049～0.755，P=0.018)、PLR(OR=0.986，95%CI： 0.976～0.996，P=0.008)和SII(OR=1.001，95%CI： 1.000～1.002，P=0.046)是Hunt-Hess分级的独立预测因素，见表2。
表2 预测高Hunt-Hess级别的多因素回归分析
Tab.2 Multivariate analysis of predictors for high Hunt-Hess grade
变量OR(95%CI)P急性脑积水44.006(11.885～162.937)<0.001CRP1.021(1.001～1.042)0.043红细胞0.193(0.049～0.755)0.018PLR0.986(0.976～0.996)0.008SII1.001(1.000～1.002)0.046
2.4 SII与Hunt-Hess分级的相关性分析
Spearman相关性分析表明，SII与Hunt-Hess分级呈低度正相关(r=0.355,P<0.001)。
2.5 ROC曲线分析
使用ROC曲线分析SII对Hunt-Hess分级的预测能力，结果显示，AUC为0.730(95%CI： 0.657～0.803，P<0.001),表明SII对于Hunt-Hess分级有较好的预测能力，见图2。计算约登指数，选取1976作为截断值，发现SII≥1976对于预测高Hunt-Hess分级拥有60.6%的敏感度和80.0%的特异度。
图2 SII预测Hunt-Hess分级的受试者工作特征曲线
Fig.2 Receiver operating characteristic curve for the predictive value of SII for high Hunt-Hess grade
2.6 不同SII患者的临床资料比较
根据SII临界值将患者分成两组，分析两组间临床资料上的差异。结果表明入院时SII较高的患者(SII≥1976)具有更高的Hunt-Hess分级(P<0.001)，更高的急性脑积水发生率(P=0.001)及更差的功能预后(P<0.001)，见表3。
表3 不同SII分组的患者的临床资料比较
Tab.3 Baseline characteristics of included aSAH patients dichotomized to the identified SII threshold(1976)
变量SII<1976(n=180)SII≥1976(n=81)P年龄/岁59(52～66)59(52～67)0.445性别(女性)111(61.7%)50(61.7%)0.992高血压104(57.8%)43(53.1%)0.480糖尿病23(12.8%)13(16.0%)0.478Hunt-Hess分级<0.001 1～3级152(84.4%)38(46.9%) 4～5级28(15.6%)43(53.1%)动脉瘤部位0.328 大脑前动脉61(33.9%)30(37.0%) 颈内动脉71(39.4%)23(28.4%) 大脑中动脉25(13.9%)16(19.8%) 椎基底动脉23(12.8%)12(14.8%)动脉瘤大小/mm0.086 <5110(61.1%)41(50.6%) 5～1059(32.8%)29(35.8%) ≥1011(6.1%)11(13.6%)治疗方式0.198 血管内治疗142(78.9%)58(71.6%) 开颅夹闭38(21.1%)23(28.4%)急性脑积水16(8.9%)20(24.7%)0.001mRS评分<0.001 ≤2161(89.4%)32(39.5%) >219(10.6%)49(60.5%)
连续变量以中位数和四分位间距表示，分类变量以频数和频率表示
3 讨 论
SII是一种基于外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板计数的炎症指标，反映了人体炎症和免疫状态平衡情况。既往已有多项研究揭示了SII在多种肿瘤中具有预测患者预后的作用[7-9]，目前还鲜有研究报道SII在非肿瘤领域的作用。本研究是为了探究aSAH患者发病时SII水平与病情严重程度的相关性，将患者入院时Hunt-Hess分级分成两组，经过统计分析发现，Hunt-Hess高级别组患者入院时拥有更高的SII值，SII是高级别aSAH的独立危险因素，相关性分析发现，SII与Hunt-Hess分级呈现低度正相关，ROC曲线分析表明SII对于Hunt-Hess分级具有较好的预测能力，表明SII可作为反应aSAH病情严重程度的新生化指标。
aSAH发病后由于全身应激反应的刺激而导致白细胞增多和血小板活化，从而引发后续脑损伤[13]。在aSAH后的早期阶段，血小板活化和炎症因子表达就会出现急速升高[14-15]。同时Hunt-Hess分级越高，其升高越显著，表明血小板活化和炎症程度与脑损伤呈正相关。Frontera等[15]发现血小板活化是早期脑损伤和短期预后的独立预测因子。血小板聚集可引起微血栓形成、局部缺血，导致组织死亡。在动物模型中，SAH后神经元立即死亡，并伴有微血管中的血小板聚集[16]。炎症介导的早期脑损伤的可能机制包括血脑屏障的破坏，神经元的死亡，突触损伤，长期势差的丧失和白质损伤等[17]。同时，aSAH诱发的免疫抑制在所有患者中均有发生，但仅在高级别患者中持续存在。严重的免疫抑制与感染性并发症和不良预后的高度相关[18]。SII升高代表患者处于一种促凝状态(更高的血小板计数)和免疫失调状态(更高的中性粒细胞计数和更低的淋巴细胞计数)。aSAH发病后，出血对患者的损伤越重，患者Hunt-Hess评分越高，患者体内的血小板活化和炎症反应越剧烈，患者入院时SII的水平也就越高。
SII是肿瘤研究领域的一种新型炎症标志物。与其他炎症生物标志物(如降钙素原、CRP、IL-6)相比，SII有几个优点： (1) 测量快速、廉价，只需要进行常规的血常规检测并进行计算就可以得出。(2) 反映了患者的炎症和血液凝聚状态，而炎症与微血栓形成均在aSAH后的病理生理变化中扮演了关键角色[19-21]，因此SII可以作为监测aSAH患者炎症程度与促栓能力指标。(3) 是一个比值，比其他血液参数更稳定。因此，SII具有一定的临床推广前景。
本研究具有一定的创新性。(1) 这是第一次将SII这一新型指标应用到动脉瘤性蛛网膜下腔出血这一疾病模型中，揭示了SII与aSAH严重程度的相关性；(2) SII能够反映病情的严重程度，而且是一个客观指标，而Hunt-Hess的评判具有一定的主观性，因此在实际临床工作中，可以将两者结合，使病情判断更加精准。对于高级别动脉瘤性蛛网膜下出血的患者(Hunt-Hess 4～5级)，建议实时动态检测患者的SII水平变化，对于较高SII水平者，表明出血的打击更大，患者全身炎症反应和血小板聚集程度更重，预后可能更差。本研究也发现，入院时SII较高的患者，3个月的功能预后较差，表明SII对于aSAH患者的预后具有潜在的预测能力，但需要后续的研究加以证实。
本研究存在一些缺陷。(1) 这是一项单中心的回顾性观察研究，样本量相对较小；(2) 只纳入了患者入院时SII的水平，未能观察SII在患者病程中的变化；(3) 只研究了SII水平与患者入院时疾病严重程度的关系，未能深入研究其对后续血管痉挛，迟发性脑缺血及预后的关系，这也是后续工作的重点。
SII是aSAH高Hunt-Hess分级的独立危险因素，SII可以作为判断动脉瘤性蛛网膜下出血严重程度的新型指标,具有一定的临床意义。
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