静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism， VTE)是包括深静脉血栓形成(deep venous thrombo-sis， DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thrombo-embolism， PTE)在内的一组血栓栓塞性疾病。VTE年发病率约为1‰～5‰,且随年龄增加发病率明显升高[1]。尽管抗凝剂在临床上已广泛预防使用，近年来VTE的发生率仍有逐年增加的趋势[2-3]。
VTE复发是指初次发生VTE事件后经抗凝治疗或已停抗凝治疗的患者再次发生的VTE事件[4]。研究表明发生过VTE事件的患者再发生静脉血栓的风险明显高于普通人群[5]，且在首次事件后的1年内复发率最高[6]。1年复发率可达7.8%～12.1%，2年复发率可达13%～19%，10年复发率累计可达28%～45%[7]，其中4%～9%复发性PTE是致命性的，因此VTE复发的预防非常重要。目前普遍认可的无诱因VTE在无大出血的情况下至少抗凝治疗3个月[8-10]。是否延长抗凝治疗时程应考虑患者出血的风险，而一旦并发大出血,其病死率远高于复发所致病死率[5]。因此，预防血栓复发与控制抗凝出血的平衡是临床亟待解决的一大问题。目前许多复发性静脉血栓形成的临床和实验室危险因素已经确定，然而，预测个别患者的复发仍然是一个挑战[11]。
本文主要探讨复发性VTE的预测模型，预测模型定义为统计模型中至少两个预测因子的组合，用于预测个体VTE复发风险[12]。在多篇文章中对无诱因的VTE的界定略有不同[8,13]，2014版欧洲指南指出，VTE分为“有诱因的”VTE及“无诱因的”VTE，含暂时性或变应性因素(如手术、创伤、固定、怀孕、避孕或激素替代疗法)时，VTE为“有诱因的”，而在没有这些因素时则为“无诱因的”[8]。有统计资料显示无诱因的静脉血栓栓塞患者的复发风险是有诱因静脉血栓栓塞患者的2～3倍[14]。本文主要阐述无诱因的复发性VTE的预测模型。
1 Vienna预测模型
Eichinger等[13]采用Cox风险模型，建立了包括性别、VTE发生的部位、D-二聚体等变量的预测模型，利用列线图可计算患者停止治疗后12个月和60个月的累积复发率，但该模型并不能很好地预测单个患者的复发风险[15]。更新后的Vienna模型则可以根据其列线图预测个体风险，抗凝药物停止治疗后3周、3、9、15个月的累积复发风险以及3周～15个月之间任意时间的复发风险，从而为患者提供更灵活的复发风险预测和最佳抗凝治疗方案[16]。
Vienna模型仅进行了内部验证[16]，Marcucci等[17]首次对Vienna模型进行了外部验证，旨在通过使用一个独立的个体患者数据集来验证Vienna模型，结果表明Vienna模型不能预测停止抗凝治疗12个月后患者的VTE复发风险。更新的Vienna模型[16]认为VTE的复发风险在各年龄普遍适用，而Tritschler等[18]在对年龄≥65岁的老年人群进行的研究中表明，患者的静脉血栓栓塞的复发风险在12个月和24个月时没有差异，同时否认了更新的Vienna模型对年龄≥65岁的老年人群复发风险的预测能力。
2 HERDOO2模型
Rodger等[19]采用Logistic回归方法建立了HERDOO2模型，作为复发性VTE的临床预测工具。其研究结果表明，无诱因静脉血栓栓塞症的女性，口服抗凝药物5～7个月后，如果有下列0或1种症状或体征，停止抗凝治疗是安全的。即：任一腿色素沉着、水肿或发红，D-二聚体水平≥250μg/L，体重指数(body mass index, BMI)≥30kg/m2或年龄≥65岁。Rodger等[19]将有HERDOO2模型中0或1项者列为低复发风险组，≥2项者为高复发风险组，所有男性患者均应长期抗凝治疗[19]。
Rodger等[20]对2785例符合标准的人群进行了前瞻性的研究，证实了HERDOO2预测模型的可行性。其研究表明，有HERDOO2模型中0或1种症状或体征的低风险女性中，1年的复发性VTE点估计值和95%置信区间的上限均<5%，这与国际血栓和止血学会建议的标准相符合，即在第1年复发风险低于5%时，可停止对无诱因VTE患者的继发性预防[21]。Mrozińska等[22]的实验结果证明促凝血凝块表型与HERDOO2≥2项有关，在一定程度上肯定HERDOO2模型的预测价值。
3 DASH评分
Tosetto等[23]使用Cox比例危险模型开发了一个预测模型，包括异常D-二聚体水平(+2分)、年龄≤50岁(+1分)、男性(+1分)和激素使用(-2分)等预测因子，即D2A1S1H-2。其结果表明DASH评分≤1的患者年复发风险<5%，在治疗3～6个月后可以停止抗凝治疗；DASH评分>1的患者VTE的年复发风险为9.3%，需继续抗凝治疗[21,23]。
Tosetto等[24]进一步对DASH评分进行了外部验证，证实了其有效性。DASH评分≤1的患者复发风险<5%，可以考虑暂停抗凝治疗，但对于年龄>65岁的老年患者，DASH评分≤1的复发风险>5%，即DASH评分与这部分人群的复发率不相关。
4 DAMOVES评分
Franco Moreno等[25]对398例VTE患者进行了前瞻性研究，建立了DAMOVES静脉血栓预测模型，可用来计算单个患者的风险评分和VTE累积复发风险。D-二聚体(停止抗凝剂治疗前水平)、年龄、杂合V因子/凝血酶原G20210A突变、BMI、静脉曲张、VⅢ因子和性别等7个变量均包含在内。根据Franco Moreno等所给出的列线图计算DAMOVES评分，DAMOVES评分<11.5时VTE复发风险<5%，治疗3～6个月后可以停止抗凝；DAMOVES评分≥11.5时VTE复发风险增加，需要长期抗凝，除非存在明显的出血风险[25]。
Franco Moreno等[26]对121例患者进行回顾性分析，对DAMOVES评分进行了外部验证，按照DAMOVES评分将研究对象分为两组。其中低风险组的复发风险为2.85%(35例受试者中有1例)，高风险组的复发风险为20%(86例受试者中有7例)，ROC曲线下面积(AUC)为0.83(95%置信区间，0.743～0.810，P<0.001)，认为DAMOVES评分可以识别低复发风险的VTE[26]。
5 Leiden血栓复发风险预测模型(L-TRRiP)
L-TRRiP模型[27]是基于3750例首次VTE患者建立的适合于所有血栓形成患者的预测模型，通过Kaplan-Meier图计算复发风险。L-TRRiP模型包含4个模型：模型a包括所有的候选预测因子变量，模型b包括临床变量和实验室标记，模型c包括临床和遗传变量，模型d仅包含临床变量。4种模型的预测因子均包含性别、首次VTE的类型和位置、手术、怀孕/产褥期、激素使用、石膏固定、卧床或住院及心血管疾病等。另外模型a的预测因子包括D-二聚体、FⅧ抗原、von Willebrand因子、CRP、FⅤ、FⅩ、纤维蛋白原、APCsr；模型b的预测因子包括D-dimer、FⅧ抗原、CRP及FⅤ Leiden；模型c的预测因子包括FⅤ Leiden及非O血型。Timp等[27]已通过内部及外部验证了其预测性能的良好性。
6 基因组模型
6.1 5-SNP GRS基因组模型
有研究[28]表明遗传易感性在人群中对VTE起着重要作用，van HylckamaVlieg等[29]开发了5-SNP GRS(genetic risk score)[Ⅴ因子Leiden,凝血酶原20210G>A,rs8176719(ABO),rs2066865(FGG 10034 C>T),rs2036914(F11)]。5-SNP GRS的风险等位基因数量在0～8个，≤1个风险等位基因的患者为低复发风险组，≥5个风险等位基因的患者为高复发风险组。
6.2 8-SNP GRS基因组模型
Ahmad等[30]对5-SNP GRS进行验证，并开发了一个基于8-SNP[FII(rs1799963),FV(rs6025),ABO(rs8176719),ApoM(rs805297),F11(rs2036914),FGG(rs2066865),PAI-1(rs1799889)，TFAM(rs1937)]的简化GRS模型。8-SNP GRS的风险等位基因数量在0～11个，8-SNPs将≤4个风险等位基因的患者列为低复发风险组，≥5个风险等位基因的患者为高复发风险组。其研究表明与5-SNP GRS相比，8-SNP GRS对VTE复发风险具有更高的判别能力，尤其是对无诱因的复发性VTE及男性患者。
7 模型分析
7.1 纳入及排除标准
在Vienna模型、HERDOO2模型、DASH评分及DAMOVES评分的4项研究中，一致的排除标准包括手术、创伤、固定、活动性癌症和妊娠等；有观点认为激素治疗是VTE的一个薄弱的危险因素[31],HERDOO2模型及DASH评分中均未将激素治疗的人群排除在外，而Franco Moreno等[25]认为将激素列为无诱因的因素应该受到质疑；嗜血栓性的异常虽然增加了初始VTE的风险，但似乎不会增加复发VTE的风险[31]，因此，DASH评分的研究对象中包含了嗜血栓异常的人群，而在其余3项研究中均将其排除在外。
7.2 预测因子
Vienna模型、HERDOO2模型、DASH评分及DAMOVES评分等包含临床及实验室的预测因子。基因组的预测模型则完全根据等位基因而建立。L-TRRiP 预测模型相对全面的涵盖了实验室及基因预测因子。其中5种模型中预测因子之间存在交叉，以年龄、性别、D-二聚体及BMI等最为常见，其中性别及D-二聚体水平两个变量在5种模型中均有提及，表明性别、D-二聚体等与复发风险强烈的相关性。
7.3 模型的质量评估及风险偏移
Ensor等[12]在对Vienna模型、HERDOO2模型及DASH评分的开发和验证标准进行评估之后，认为所有的模型至少具有中等偏倚风险，主要原因是缺乏外部验证,这一问题在DAMOVES评分及基因组模型中同样存在[25,29-30]；HERDOO2模型被划分为高风险的偏倚，以及显著的方法论上的问题，包括分析模型的选择，预测因子的数据驱动的分类，积极的调整以及模型的使用的表达等方面，而Vienna模型和DASH评分则更容易被接受[12]。Marín-Romero等[32]在其研究中也证实了Vienna模型及DASH评分的可行性，并认为DASH模型比Vienna模型更简便易行，更能识别出低风险患者。另外，大部分的预测模型中预测因子数量有限，限制了其判别性能[27]。当应用不同的无诱因静脉血栓栓塞的定义时，也会导致模型的预测性能将下降[33-34]。而L-TRRiP预测模型统一了无诱因静脉血栓栓塞的定义，并尽可能多地纳入变量因子以预测VTE的复发[27]。
8 结 语
综上，目前共有5种基于临床及实验室指标所建立的复发性VTE风险预测模型：Vienna模型、HERDOO2模型、DASH评分及DAMOVES评分和L-TRRiP预测模型，及2种基因预测模型5-SNP GRS及8-SNP GRS。各模型还存在一定的局限性及矛盾性，例如Eichinger等[15]认为Ⅴ因子Leiden与复发VTE的HR比值为1.68(95%CI 1.00～2.71)，凝血酶原基因突变与风险增加无关(HR 1.0,95%CI 0.38～2.19),而Franco Moreno等[26]认为两者均与复发风险有很强的相关性(HR 13.86)；对于一小部分预测的年复发率，DASH评分及Vienna模型只能提供95%的置信区间。在对DASH评分及更新后的Vienna预测模型进行外部验证时，表明在老年人群中的判别性能较差等[12,24]；Vienna模型、HERDOO2模型、DASH评分、DAMOVES评分和L-TRRiP预测模型目前虽均有外部验证，但是限于验证样本的规模，其可行性有待大样本数据的证实。上述预测模型中仅L-TRRiP预测模型可预测所有血栓患者的复发风险，其余仅局限于无诱因血栓患者。未来仍需要在此基础上进一步验证更新或者建立一个新的模型，以便更好的预测复发性VTE的发生，指导患者抗凝剂的正确使用。
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