住院患者尤其是ICU危重症患者的营养不良问题变得日益严重[1-2]，而危重症患者营养不良面对的后果更为严峻，包括机体免疫功能紊乱、感染无法控制、延长机械通气时间与ICU住院天数增加等[3-4]；营养支持的目的在于提供能量与营养要素供给细胞代谢,维持组织器官功能，调节免疫,增强机体抗应激能力,促进疾病转归[5]。但是过度喂养也会产生代谢并发症：肝功能及中性粒细胞功能受损、血糖、血脂及电解质紊乱、加重肝肾负担，可见营养不良及喂养过度均可导致代谢并发症的发生，影响患者预后[6-7]。危重症患者病情复杂，能量代谢严重紊乱，且受多方面因素的影响：疾病病种，病情危重程度、病程长短以及临床药物的使用等，因此危重症患者之间能量需求存在着明显的个体差异[8]，因此，准确判定能量需求对于依赖营养支持以满足代谢需求的患者至关重要。间接侧热法(indirect calorimetry, IC)被公认是静息能量测定的金标准[9，11]，但是IC法操作复杂，尚未在各监护室开展，目前临床大多通过能量预测公式推算能量代谢需求。但随着近年来对能量预测公式的研究，认为能量预测公式并不适用于临床患者，尤其是ICU危重患者[12]。有研究通过预测公式指导临床营养方案，结果近半数患者存在能量供应不足或过度喂养，这并不利于患者的预后[13]。因此，对危重症患者进行静息能量测定，了解不同病患的实际能量消耗，制订相应个体化、精准化的营养支持，对改善危重症患者预后有着重大的意义。
1 ICU危重症患者能量代谢特点
在正常生理状态下，机体需要的能量来自食物中的三大营养要素(糖类、脂质、蛋白质)在体内氧化供能。其中，大部分糖类物质经氧化直接供能，少部分以糖原的形式存贮或转化为脂肪等间接供能，而脂肪和蛋白质需经过转化成脂肪酸或氨基酸氧化供能。正常生理状态下，静息能量消耗随着年龄的增长有所下降[14]，机体体温每升高1℃，代谢率提高13%左右。可见正常生理状态下机体REE也有所波动。
ICU患者在经历了创伤、感染、重大手术、烧伤等打击后，机体内环境紊乱，神经系统、内分泌系统、交感系统及垂体-肾上腺轴等被激活，使得机体处于高应激、高分解、高消耗代谢状态[4]。交感系统及垂体-肾上腺轴被激活后，促分解激素如糖皮质激素等合成显著增加，而促合成激素如胰岛素、生长激素等合成受限，胰岛素/胰高血糖素比例的改变导致应激性的高血糖，随着糖原的耗竭，机体的结构蛋白分解加快，其中主要为骨骼肌蛋白降解。因此，机体结构蛋白质分解增多，而合成受限，使得机体处于负氮平衡，所以ICU患者往往伴随着肌营养不良及肌萎缩[15]。可见，ICU患者在疾病早期呈现出高血糖、负氮平衡及能量供应不足的状态，如果得不到合适的临床干预，随着疾病进展及病程的延长，机体代谢紊乱会愈发严重，对危重症患者的能量代谢影响也愈大[16]。
同样，疾病病种的不同、药物的使用及临床治疗措施，都能影响危重患者的静息能量消耗(rest energy expe-nditure, REE)。有研究发现，慢性阻塞性肺病患者静息能量消耗较健康人群高，这与患者气道阻力升高，呼吸肌做功增加有关[17]，而对于ICU机械通气患者而言，呼吸肌的做功的减少使得患者处于低代谢状态[18]。有研究显示，儿茶酚胺及加压素等血管活性药物可以升高REE，而镇静镇痛药、肌松药及全身麻醉可以降低REE[19]。由此可见，多种因素共同影响了患者的能量代谢,因此在危重症患者中，单一的能量支持方案并不能满足所有危重症患者的能量需求，所以，在制订临床营养支持方案时，需要综合考虑患者整体的病情变化，从而制订相对应的营养方案。
2 ICU危重患者营养支持现状
随着危重症患者病理生理机制的研究及临床营养技术理论的发展，肠内及肠外营养在救治危重症患者中发挥了巨大的作用,营养支持治疗也贯穿危重症患者救治全程。2018年欧洲肠内肠外营养学会(European society for parenteral and enteral nutrition， ESPEN)重症指南[20]推荐对重症患者均需实施不良风险筛查以发现营养不良状态，如临床上常见的营养风险筛查2002(nutrition risk screeing 2002， NRS 2002)，对于存在营养不良风险的患者均采用早期(24～48h)肠内营养，除非患者存在肠内营养禁忌。临床上也越来越认可肠内营养的重要性及临床意义，肠内营养合乎生理，保护胃肠道功能，促进肠道灌注，保护肠道的免疫功能，阻止缺血再灌注损伤[21]，合理的早期肠内营养还可以减少患者住院时间，降低感染率及病死率，但是如何抉择最佳的目标能量仍是一个存在争议的问题。2006年危重患者营养支持治疗指导意见中推荐重症患者急性应激早期遵循“允许性低热卡”原则[22]，即供应84～105kJ/(kg·d)，待应激状态稳定后增加能量供应至126～146kJ/(kg·d)，2006年美国肠内肠外营养学会(American Society for Parenteral and Enteral Nutrition， ASPEN)与2009年ESPEN重症营养指南也推荐同样的早期摄入能量目标[23-24]。Owais等[25]的研究表明，对于短期的肠外营养支持，低热卡(低于目标能量的60%)喂养可减少脓毒症的发生及喂养代谢并发症。但随着临床研究进展，低热卡喂养方案仍不断受到争议。Arabi等[26]研究提出，全蛋白允许性低热卡喂养的结局与标准等喂养组相似，一项Meta分析也显示[27]，在ICU患者中低热卡喂养与标准热卡喂养组在总死亡率、住院天数、机械通气时间及感染性并发症等方面无显著性差异，甚至有研究得出与推荐的低热卡喂养相反的结论。Singer等[28]以反复测量静息能量需求为指导，通过“严格控制机体热量摄入”接近目标值，发现可以降低患者死亡率，Petros等[29]的临床试验也得出了同样的结果：重症患者在ICU的前7d应用全目标热卡喂养组(每日能量消耗100%)与低热卡组(每日能量消耗50%)相比，医院感染率发生率较低。对此，2016年ASPEN重症营养指南也强调了极低热卡供给对危重症患者是不利的[30]。因此，危重症患者营养支持仍有很大的研究空间，但无论如何，危重症患者营养方案的制订的前提在于准确的测定REE。
营养治疗的最终目的在于防止营养不良，避免过度喂养并发症，改善患者预后，提高ICU患者救治成功率。因此，准确测定REE可以指导临床制订更为合理、精准化营养方案,从而提高危重症患者的救治率。
3 能量代谢测定法在ICU患者中的应用
能量代谢是指机体三大营养物质在机体内消耗氧气，释放出二氧化碳，并且伴随着能量的产生、转移和利用的过程。人体的总能量消耗由4个部分组成：基础能量代谢、活动能量消耗、食物特殊动力、生长发育所需能量(特指儿童)。WHO建议[31]基本能量代谢(basic energy expenditure, BEE)要以REE为基础进行评估计算，REE是指机体禁食2h上，在适宜的温度(20～25℃)和湿度下平卧休息30min 后的能量消耗，REE用于维持机体细胞器官功能以及保持觉醒状态，约占总能量消耗的75%～100%，因此经常用REE来代替危重症患者的总能量消耗[32]。目前已经研究出的能量测定有公式预测法及代谢测定两大类，代谢测定包括直接和间接测热法、双标水法、Fick法等。
3.1 间接测热法
随着气体交换技术及能量测定研究的发展，移动间接测热仪开始在临床得到应用。IC法的原理[33]是根据机体内三大产能营养要素在能量代谢时所消耗的氧气和产生的二氧化碳间存在的比例关系，通过测定一定时间内吸入O2和呼出CO2的气体量及浓度差，从而计算出氧耗量(VO2,mL/min)和二氧化碳产生量(VCO2，mL/min)，再利用Weir公式[34]间接计算出单位时间的能量消耗，从而推算出全天的能量消耗，IC法能够反映患者的真实能量需求，并且几乎不被其他营养代谢所影响。此外，通过测定呼吸商(respiratory quotient， RQ)，即VCO2/VO2的比值，可以反映三大营养素的供能情况，从而制订个体化的热卡供给方案，将之分配到三大营养要素中，既可指导营养方案防止喂养不足，又可避免因过度喂养产生并发症。因此，IC法被认为是静息能量测定的金标准[9-11]。2016年ASPEN重症营养指南及2018 ESPEN指南均推荐，对于机械通气的患者使用IC法测定能量消耗以此指导营养支持治疗[20,30]。
但是IC法是根据测监测机体消耗VO2及VCO2来推算静息能量，所以，任何能影响患者VCO2和VO2变化的因素也会导致测量误差产生。美国呼吸治疗协会(American Association for Respiratory Care， AARC)临床指南中指出，能影响VCO2及VO2测定的疾病包括：气管瘘、支气管胸膜瘘、呼吸机管路漏气，并且呼吸机管路积水会影响到监测设备的敏感性，从而导致测量不准确[35]。有研究显示，过高的吸氧浓度(FIO2>60%)会影响VO2而导致测量误差产生，另外，危重患者在进行透析治疗时，二氧化碳会经过透析膜排出，从而使测定的能量消耗略小于患者实际能量消耗[36]。REE的测定需要患者处于静息状态且呼吸达到稳态的条件下建立的，即5min之内VO2和VCO2的变化在10%之内或2个值的变化率在5%以下[19]。IC法作为测定危重症患者REE的金标准，对于制订营养支持方案具有指导作用，其优势在于精准，方便快捷，可以床边即时测定，且测定时间2h以上即可反映患者全天的真实静息营养消耗[37]。
3.2 公式预测法
目前已经研究出的预测公式超过百种，临床上常用的公式有Harris-Benedict(H-B)公式、美国胸科医师协会(American College of Chest Physicians， ACCP)公式、Liu公式、Ireton-Jones1992公式、Penn-State1998、Penn-State2003公式、Schofield公式、Mifflin公式与Singapore公式等，这些公式中包含的变量包括性别、年龄、身高、体重与体重指数(body mass index， BMI)等[36]，不同的公式适用于不同的人群。但其中大多预测方程是从非住院患者得到的，只有少数在机械通气患者中得到验证[38]。随着IC法在临床中的应用，公式预测法的准确性越来越受到质疑，尤其是应用在ICU患者中[12]。H-B公式与ACCP公式在临床应用较广泛，H-B公式以身高、体重及年龄为变量，而ACCP推荐能量摄入为105kJ/(kg·d)。一项Meta分析比较了ICU患者公式预测能量消耗值与实际消耗值的差异，结果显示在不考虑BMI分类的患者中，H-B公式与间接测热法测量结果的一致性差，H-B方程低估了平均接近628kJ/(kg·d)能量消耗，而对于超重和肥胖的人则低估了更多的能量。Mifflin、ACCP指南和Owen方程在所有BMI组中的一致性都很差，并且低估了静息能量消耗，而且低估量甚至比Harris-Benedict方程还要高[39]。Kruizenga等[40]对5192 例不同BMI患者的静息能量消耗进行回顾性分析，并与包括H-B公式、WHO公式、Mifflin公式等在内的15项预测公式进行比对，结果提示REE预测方程只在半数患者中是准确的。最近的一项研究选择419例外科ICU患者使用H-B方程以及指南推荐的84、105、126kJ/(kg·d)作为目标能量，并与IC法相比，无论患者的性别、体重、年龄，H-B公式及ACCP推荐的105kJ/(kg·d)均不能准确预测，其中H-B公式低估了能量消耗，而ACCP则高估了能量消耗[41]，Ravasco等[42]根据H-B公式预测能量来制订营养方案后指出，约有半数的患者处于营养不良或营养过度状态。
究其原因，一方面大部分预测公式来源于国外地区大健康样本统计数据，如经典的H-B公式是通过239例欧美人员的静息能量研究得来，应用到亚洲人群并未考虑到种族差异；另一方面，在病理状态下的危重症患者静息能量代谢总是不断变化的。有学者研究表明，在疾病初期患者能量消耗低于疾病发生前，而随着疾病的病程，能量消耗会较前升高[43]，并且这些变化不能单纯靠体重、BMI等变量所预测，因为即使BMI相同，重症患者个体能量消耗也存在37%～56%的差异[19]。随着重症患者应激程度的不同，机体静息能量消耗水平也不相同，即使重症上采用应激指数乘H-B公式以此预测应激状态下的能量消耗，但应激指数作为主观因素，目前尚无客观的评分或指标判定患者的应激系数，个体评价应激程度差异性大，同样可以导致计算误差的产生。再者，公式法还忽略了治疗药物对静息能量的影响。
另外有研究表明，Liu公式、Yang公式(2010)及Singapore(2016)公式对于亚洲标准体重人群(BMI为18.0～23.9kg/m2)的预测值较好，Singapore公式预测超重和肥胖人群(BMI≥24kg/m2)的准确性最高；而Henry公式虽然并不是基于亚洲人群发展而来，但用于我国人群预测准确性高[44]。
综上，公式预测法可适用于特定人群的大样本数据研究，但是考虑到种族差别、个体能量代谢的差异性，加之临床上影响重症患者能量代谢的因素众多，公式预测法应用至ICU患者仍需要进一步的临床试验证实。
3.3 其他能量测定方法
3.3.1 直接测热法 直接测热法的原理是根据机体能量代谢的过程中总是遵循着能量守恒的原则，测定机体向外界散发出的热量总和，即为机体的总能量消耗。具体方法为将受试者置于封闭的测热室内，通过机体所处环境的温度变化及比热容变化，计算机体所产生的热量即为机体的能量消耗[45]。直接测热法因其准确性高，是较为理想的测定方式，但因其实验器材复杂，体积庞大，耗费昂贵，且重症患者大多卧床，无法配合，因此无法应用至ICU患者中。
3.3.2 热稀释测定法(Fick法) 该法通过放置肺动脉导管，监测心输出量，同时测定肺动脉中混合静脉氧含量，再结合外周动脉血气中的含氧量，间接计算机体的总氧耗量，最后根据Fick公式推算出机体静息能量消耗值[46]。Fick法较直接侧热法简单且容易实行，但该法仍存在局限性，且为侵入性操作，对于ICU患者而言增加了留置导管感染等风险，不易在临床开展。
3.3.3 双标水测定法 双标水测定法的原理是以核素标记的2H218O作为示踪物，以氘(2H)标记机体H2O中氢原子，用重氧(18O)标记身体中H2O和CO2的氧原子，根据核素浓度的下降率与二氧化碳的产生成正比关系，核素标志的氢与机体排出的水成比例关系，由此可推算出机体单位时间内的VO2，再结合RQ值即可计算出机体的静息能量消耗。不同于间接测热法需要患者达到静息状态，双标水测定不影响受试者的一切正常活动，为人体在不受限情况下的能量消耗，并且和其他测定法对比，测定的精确度和准确度高。但此方法要求较高的分析技术，且试剂昂贵，多用于科研，并不适用于临床指导。
诚然，目前测定健康人群的静息能量已经驾轻就熟，通过大样本统计得出的能量预测公式也越来越多，在临床中也有一定的应用前景。但是，对于ICU危重症患者而言，能量测定方法既要简单实用，又要准确反映实际消耗，才能指导临床制订营养方案，为患者取得最佳的预后。
4 结 语
随着能量测定技术的发展及对临床营养治疗的进一步认识，重症营养支持治疗之路仍充满挑战。危重症患者个体差异大，影响代谢因素繁多，能量需求不尽相同，故临床医师在制订营养支持方案时，需对患者进行全面的病情评估，并结合最佳的能量测定法方法，力争达到最优化的营养支持方案，从而改善患者预后。
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