酸和非酸胃食管反流性咳嗽患者的心理状况分析

胃食管反流性咳嗽(gastroesophageal reflux induced cough, GERC)是一种以咳嗽为突出表现的胃食管反流病，又称为反流性咳嗽综合征(reflux cough symptom)[1]，是慢性咳嗽的常见病因[2]。GERC可分为酸和非酸GERC两种，分别主要由异常酸反流和异常非酸反流引起[3]。由于常规24h食管pH监测检查仅能监测酸反流，目前人们对GERC的认识大都基于酸GERC，而对非酸GERC知之甚少。近年来，随着多通道食管内阻抗-pH监测(multi-channel intraluminal impedance combined with pH monitoring, MII-pH)在临床上的应用，非酸反流探测的问题逐渐得到解决，本课题组之前的研究中证实了酸和非酸GERC之间在临床特征方面存在一定的差异[3]，但目前尚无相关研究分析心理状况是否存在差异。Boltin等[30]观察了对质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)治疗不同反应的胃食管反流性疾病(gastroesophageal reflux disease, GERD)患者群，发现焦虑的发生率为31%～34%，抑郁为21%～31%。我国武汉协和医院的一项研究[31]提示，反流性食管炎患者轻度焦虑的发生率为49.7%，中度为16.6%，而抑郁的发生率轻、中、重度均超过20%。发生率高于国外。本研究通过前瞻性研究观察酸和非酸GERC患者的临床表现和心理状况，以提高两者的诊断和鉴别诊断水平，为优化治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年12月在同济大学附属同济医院呼吸与危重症医学科门诊确诊的GERC患者。诊断标准参照中华医学会呼吸病学分会哮喘学组发布的《咳嗽的诊断与治疗指南(2015)》[4]。所有患者MII-pH监测均显示异常反流，异常反流标准如下。(1) 异常酸反流：DeMeester评分≥12.70，和/或酸反流症状相关概率(syndrome association probability, SAP)≥80%；(2) 异常非酸反流：非酸反流SAP≥80%。经标准抗反流药物治疗(奥美拉唑20mg口服，每日2次，联用莫沙必利5mg口服，每日3次)，或包括奥美拉唑剂量加倍及联合巴氯芬、加巴喷丁在内的强化药物抗反流治疗后咳嗽消失或明显减轻(咳嗽症状积分减少≥50%)[5]。异常酸反流者诊断为酸GERC，异常非酸反流者诊断为非酸GERC。病例纳入标准：(1) 符合上述诊断诊断；(2) 年龄>18岁但<70岁。病例排除标准：(1) 妊娠或哺乳期妇女；(2) 正在吸烟或戒烟时间≤2年；(3) 8周内有新发呼吸道感染史；(4) 其他慢性呼吸系统疾病，如慢性阻塞性肺疾病；(5) 经验性抗反流治疗有效但MII-pH结果正常的GERC。

25名本院职工和医学生组成为对照组，无慢性呼吸系统病史和过敏疾病史，不吸烟，近8周无呼吸道感染史，目前无咳嗽。

研究方案经同济大学附属同济医院伦理委员会审批，并在中国临床试验注册中心(http：∥www.chictr.org.cn/)注册(ChiCTR-ONC-13003066)。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

GERC组在详细询问病史，接受体检，完成咳嗽症状评分、反流症状评分、焦虑症状评分、抑郁症状评分及肺功能测定后，行MII-pH检查，根据反流性质区分酸或非酸GERC，随后进行药物抗反流治疗，治疗后咳嗽消失或明显减轻者确诊。健康对照组在详细询问病史，接受体检后，完成反流症状评分、焦虑症状评分、抑郁症状评分及肺功能测定。

1.2.1 MII-pH检测按参考文献[6]方法进行。患者空腹10h以上，经食管测压定位食管下括约肌位置后，将6通道阻抗电极导管(K6011-EI-0632，荷兰MMS公司)和预先用pH分别为4.00和7.01缓冲液校正的pH电极导管(819100，荷兰MMS公司)经鼻置入食管内。阻抗电极中心位置分别位于食管下括约肌上方3、5、7、9、15、17cm处，pH电极位于食管下括约肌上方5cm处，参考电极固定于胸骨中下段并连接至MII-pH监测仪(Ohmega，荷兰MMS公司)开始记录数据。监测期间患者保持平常作息时间和饮食习惯，用日记卡详细记录进食、平卧和症状起止时间，避免酸性食物和酒精等。监测24h后将数据传至计算机，用专业分析软件(MMS database，v8.7，荷兰MMS公司)进行数据分析。根据阻抗值将反流分为液体反流、气体反流和混合反流，在此基础上自动计算反流数量、近端反流(反流物达食管下括约肌以上15cm)数量、食团暴露(总反流时间占总监测时间的百分比)、食团清除时间(食团从出现到清除的时间)和酸清除时间(酸反流后食管内pH值恢复到≥4.0所需时间)等监测指标。根据食管内pH<4.0占监测时间百分比、立位食管内pH<4.0占监测时间百分比、卧位食管内pH<4.0占监测时间百分比、总反流次数、持续5min以上总反流次数和最长反流持续时间6项指标自动计算DeMeester积分，结合日记卡分别计算酸或非酸反流SAP。

1.2.2 咳嗽评分采用Hsu等[6]的咳嗽症状评分法。

1.2.3 反流症状评分采用反流诊断问卷(gas-troesophageal reflux diagnostic questionnaire, GerdQ)和反流症状指数(reflux symptom index, RSI)[1,7]进行评价。

GerdQ问卷由6个症状问题组成，其中包括4个反流正相关症状问题(反酸、烧心、反酸烧心引起的睡眠障碍和非处方药物应用)，2个反流负相关症状问题(上腹痛和恶心)。阳性问题随症状发作频率增加其评分增加，阴性问题评分标准则与之相反，总积分范围为0～18分。

RSI问卷由9个症状问题组成，每个条目涉及咳嗽严重程度、咳嗽触发或加重因素、伴随的鼻后滴流或反酸、烧心等症状的严重程度，答案采用0～5的6点计分法，总评分范围为0～45分。

1.2.4 焦虑症状评分采用广泛性焦虑症状的筛查和严重度自评量表(GAD-7)，共7条项目，采用0(完全不会)～3(几乎每天)级评分，总分为0分～21分，得分越高说明焦虑症状越严重，0～4分提示无焦虑症状，5～9分提示轻度焦虑，10～14分提示中度焦虑，15～21分提示重度焦虑。其中文版具有较好的信效度，克朗巴哈系数为0.898，重测效度为0.856[8]。

1.2.5 抑郁症状评分采用抑郁症状的筛查和症状严重度自评量表(PHQ-9)，共9个条目，采用0(完全不会)～3(几乎每天)级评分，总分0～27分，得分越高说明焦虑症状越严重，0～4分提示无抑郁症状，5～9分提示轻度抑郁，10～14分提示中度抑郁，15～19分提示中重度抑郁，20～27分提示重度抑郁，中文版具有良好的信效度并被广泛应用[9]。

1.4 统计学处理

用SPSS 19.0统计软件包完成统计学分析。正态分布数据以

表示，非正态分布数据以中位数(四分位间距)表示。两组间临床表现比较用χ2检验，两组间MII-pH监测结果比较用Mann-Whitney U检验。3组间性别比较用χ2检验，3组间其他数据比较方差齐时比较行方差分析和两两比较的q检验，方差不齐时用Kruskal-Wallis检验。等级资料采用秩和检验，运用Kruskal-Wallis H检验比较组间焦虑抑郁程度差异，运用Spearman相关系数法检测相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究期间符合入选标准的GERC有101例，占同期所有慢性咳嗽病例562例的18.0%。1例因随访资料不全被排除在资料统计之外，28例因合并一种或以上慢性咳嗽其他病因被剔除。最终纳入分析的单纯性GERC为72例，包括41例(56.9%)单纯酸GERC和31例单纯非酸GERC(43.1%)。酸GERC中的30例(73.2%)标准抗反流药物治疗有效，11例(26.8%)需要强化抗反流药物治疗(8例奥美拉唑剂量加倍，3例联合加巴喷丁)；非酸GERC中的15例(48.4%)对标准抗反流药物治疗反应良好，16例(51.6%)经强化抗反流药物治疗后咳嗽消失或减轻有效(5例联合巴氯芬及11例联合加巴喷丁)。两组GERC患者和健康对照组的一般资料见表1。

“—”代表无；非正态分布的数据，用中位数(四分位距)表示

2.2 酸和非酸GERC患者的临床表现的比较

两类GERC的临床表现相似，大多数表现为干咳，咳嗽时间无规律，少数伴鼻后滴流感和清咽喉动作，见表2。酸GERC患者的反酸(χ2=8.159,P=0.004)、烧心(χ2=4.108,P=0.043)发生率高于非酸GERC。

2.3 酸和非酸GERC患者的MII-pH监测结果的比较

和非酸GERC比较，酸GERC的DeMeester积分(t=18.893，P=0.000)和酸反流SAP(Z=-9.283，P=0.000)较高；而非酸GERC的弱酸反流(Z=-6.495，P=0.000)、气体反流(Z=-3.077，P=0.002)和非酸反流SAP(Z=-4.844，P=0.000)则较高，见表3。

非正态分布的数据，用中位数(四分位距)表示，非参数检验；与酸GERC组相比，P<0.05

2.4 反流症状积分3组间比较

酸GERC组患者的GerdQ积分明显高于非酸GERC组和健康对照组人群(q值=0.000)，3组间差异有统计学意义(F=18.760，P=0.000)，见图1，酸GERC组、非酸GERC组和健康对照组间的RSI评分有统计学差异(H=115.592，P=0.000)，其中非酸GERC组的RSI评分高于酸GERC组(Z=-8.783，P=0.000)，见图2。

2.5 焦虑症状评分和抑郁症状评分3组间比较

非酸GERC组患者伴有焦虑症状比例最高(45.2%)，其次为酸GERC组(41.4%)，健康对照组最低(8.0%)，3组间焦虑发生率比较，差异有统计学意义(H=13.015，P=0.000)，见表4。非酸GERC组患者伴有抑郁症状比例最高(58.1%)，其次为酸GERC组(43.9%)，健康对照组最低(12.0%)，3组间抑郁发生率比较，差异有统计学意义(H=17.529，P=0.000)，见表5。

2.6 反流症状积分和心理筛查量表结果的相关性分析

酸GERC组、非酸GERC组患者的GerdQ积分与焦虑症状评分和抑郁症状评分结果间的相关系数均无统计学意义，酸GERC组、非酸GERC组患者的RSI评分与抑郁症状评分间的相关系数无统计学意义，酸GERC患者的RSI评分与焦虑症状评分间的相关系数无统计学意义，非酸GERC患者的RSI评分与焦虑症状评分间的相关系数为0.675，差异有统计学意义(P=0.000)，见表6。

3 讨论

胃食管反流分为酸和非酸(包括弱酸或弱碱)反流，反流物pH<4被定义为酸反流，pH在4～7之间为弱酸反流，pH>7为弱碱反流[10]。迄今为止，有关GERC的研究大都是基于酸反流。虽然较多文献表明非酸反流也能引起GERC[11-12]，但由于传统的食管24h pH值监测无法探及非酸反流，故非酸GERC常被误诊和漏诊。因此，从临床表现和心理状况等多方面了解酸和非酸GERC的异同点，有助于寻找相关临床线索而提高该类疾病诊治水平。本研究提示，两类GERC患者都表现为干咳或咳少许白黏痰,以白天咳嗽为主或日夜无差异，非酸GERC伴反酸、嗳气症状的发生率明显低于酸GERC，考虑酸性反流的化学成分可能是产生烧灼感、反流等典型反流症状的主要原因，而非酸反流对食管损伤较轻[13]。

反酸和烧心往往被认为是GERC的典型反流症状，为增加基于症状诊断的准确性，现已有多种问卷开始应用于临床以提高诊断效率[14]。目前应用最广泛者为GerdQ问卷，该问卷有简便、快速、无创等优点，涉及反酸、烧心等问题，对酸GERC有较高的预计诊断价值，且与临床确诊的吻合性尚可，GerdQ评分≥8分需考虑酸GERC诊断，但针对非酸GERC评估无效[1]。因此，为了更有效地与非酸GERC患者的焦虑抑郁状态进行相关性分析，本研究同时采用了RSI问卷，该问卷既往用于评估咽喉反流，但也可以有效评估非酸GERC，尤其与近端反流关系密切，推测咽喉反流可能是到达咽喉部的高位胃食管反流[7]。

多项研究显示焦虑抑郁状态与GERD患者的症状相关[15-16，23-24]，精神心理异常可能引发或加重反流症状。Choi等[23]在横断面研究中证实，GERD患者的焦虑和抑郁水平高于对照组,而且非侵蚀反流性疾病(non-erosive reflux disease， NERD)中表现出更高水平的焦虑和抑郁。与本研究中酸GERC与非酸GERC两类患者均可能伴有焦虑抑郁状态，非酸GERC患者伴有抑郁状态的发生率较高的结果高度相似。Kimura等[17]研究认为，反流性食管炎、非糜烂性反流病患者中有部分存在焦虑、抑郁等心理异常。本研究针对GERC患者的心理评估结果显示，酸和非酸GERC组均有超过40%的患者存在焦虑或者抑郁状况，绝大多数为轻中度，比例明显高于一般人群，此结果与国外GERD的相关研究结果类似，在患有GERD的受试者的焦虑和抑郁水平明显更高，尤其是在NERD组中[23-24]。其中抑郁状态的调查结果更令人担忧，主要体现在非酸GERC患者，这组人群的抑郁比例高达58.1%，其中48.4%的患者为轻中度，考虑可能存在以下原因。(1) 酸GERC患者常存在反酸、烧心症状，行24h食管pH监测或者MII-pH监测可发现异常酸反流，随即得到明确诊断；而非酸GERC患者往往无反酸、烧心症状，24h食管pH监测及胃镜检查等均无法发现异常非酸反流，增加了患者求治的挫败感，容易引发负性的情绪反应，产生情绪低落、沮丧，甚至绝望的感受。同时，缺乏“阳性的检查结果”，给患者带来一定的不确定感、不安全感，加重了焦虑和抑郁等。(2) 部分非酸GERC患者就诊后，即使医师告知其MII-pH监测发现异常非酸反流，考虑非酸GERC诊断，但患者因为无既往胃病史，无消化道症状，无法完全接纳自己的患病角色，也可能影响抑郁症状的评分。(3) 对有异常酸或非酸反流客观证据的慢性咳嗽患者，经每天2次标准剂量奥美拉唑或联合莫沙必利治疗8周咳嗽症状无减轻，但随后经强化抗反流药物治疗后咳嗽缓解的患者称为难治性GERC，这一概念已得到国内外专家肯定[1,18]。目前普遍认为质子泵抑制剂不推荐用于非酸GERC的治疗[19]。Tutuian等[10]研究发现，在口服质子泵抑制剂的患者中非酸GERC确诊率为26%，与其他未经抑酸剂治疗的研究相比偏低，说明部分与咳嗽相关的非酸反流可能对PPI治疗无效。因此本研究中的非酸GERC大多数属于难治性GERC范畴，普遍病程长，常规抗反流药物治疗无效，如果患者的应对方式不良，很容易产生负性的情绪，而抑郁状态会导致患者的求治依从性降低，反过来加重咳嗽症状的严重程度，加剧症状的慢性化，不利于患者的康复。

反流症状问卷中的RSI涉及烦人的咳嗽、呼吸不畅和咽喉异物感等各类症状评估，在非酸GERC患者评估中明显高于酸GERC，与焦虑症状评分的结果呈正相关，这些均证实非酸GERC患者虽然反流症状不明显，但合并功能性躯体症状与情绪反应直接相关，提示针对心理因素的干预可能为GERC患者，尤其是非酸GERC治疗提供新的思路，然而相关临床研究证据不足，有待进一步探索。关于GERD的研究表明，精神心理因素可通过脑-肠轴引起食管内脏高敏感性，导致食管内微小刺激而诱发反流症状[20]，临床表现对常规抑酸剂治疗反应差[21]，进行心理干预可改善焦虑、抑郁状态，减轻主观症状[29]，可以在GERC患者中尝试；在药物治疗方面，国外研究[21]发现选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、5-羟色胺受体拮抗剂/再摄取抑制剂(SARI)、三环类抗抑郁剂(TCA)等可以改善GERD引起的反酸、烧心、胃灼热、胸痛、功能性吞咽困难等症状，但是对反流性咳嗽的有效性有待证实。而TCA[25-26]、苯二氮 width=15,height=15,dpi=110

类药物[27]等可能导致食管下括约肌压力降低、延迟胃排空并抑制食管蠕动和唾液分泌，会加重反流，应避免在GERC患者中使用[35]。国内多项临床研究试用氟哌噻吨美利曲辛联合心理治疗(支持疗法、暗示疗法)[22]或氟哌噻吨美利曲辛联合兰索拉唑[32]治疗咽喉反流，虽有一定疗效，但是由于其药物不良反应较严重，可累及机体多个器官系统，临床表现亦复杂多样，其中以泌尿系统损害及全身性损害常见，因此不作为GERC患者长期治疗的首选[33-34]。未来在药物治疗方面需要兼顾安全性和有效性，进一步探索适合GERC的抗抑郁或焦虑药物；同时，药物联合心理治疗是否会更加有效，也有待进一步证实。

综上所述，非酸GERC的临床表现与酸GERC相似，伴随的反酸、烧心症状频率较低。两类患者均可能伴有焦虑抑郁状态，非酸GERC患者伴有抑郁状态的发生率较高，在临床工作中需重视GERC患者的心理状态，特别是非酸GERC患者，制订心身结合的一体化治疗方案对患者康复具有积极的意义。

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