·临床研究·
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是以结肠黏膜或黏膜下层炎症和溃疡形成为主要病理特点的慢性非特异性肠道疾病[1-2],近年来在临床上发病呈上升趋势,多发于20~40岁中青年,腹痛、腹泻、黏液脓血便是其主要的临床症状。目前认为,UC是各种因素,如环境、免疫和遗传因素等相互作用的结果,自身免疫应答紊乱和细胞炎症反应是导致UC发生的关键环节[3]。治疗上西医多采用美沙拉秦、水杨酸偶氮磺胺吡啶、糖皮质激素和促肾上腺皮质激素、免疫抑制剂等,其疗效确切,但副作用大,复发率高[4]。目前中医药治疗UC,采取辨证论治与辨病论治、内病外治与内外皆治相结合等整体与局部相结合的治疗方法,取得了较好的效果,对于控制症状、减少不良反应,降低复发率显示出了其独特的优势[5]。本研究通过同济大学附属同济医院与上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院等多中心协作,遵循中医基础理论、辨证论治的临床经验,对自拟中药“溃结2号方”治疗UC患者进行临床观察,取得了满意效果,现报道如下。
本组资料共98例,均来源于同济大学附属同济医院及上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院2016年1月—2019年3月门诊和住院患者(其中: 门诊42例,住院56例)。年龄<20岁患者8例;21~40岁患者56例;41~60岁患者23例;>61岁患者11例。病程1~23年。将98例随机分配为中药组(“溃结2号方”)49例(男性26例,女性23例)和西药组(美沙拉秦)49例(男性24例,女性25例)。两组患者性别、年龄、病程、结肠镜分级比较差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性。
诊断标准参照《中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年,北京)》[6]。
中医辨证标准: 参照2000年中华医学会消化病学分会炎症性肠病诊断标准执行。(1) 大肠湿热证主症: 腹泻黏液脓血便、里急后重、舌苔黄腻、脉滑数或濡数;次症: 肛门灼热、身热、下腹坠痛或灼痛、口苦口臭、小便短赤。(2) 脾胃气虚证主症: 腹泻便溏、有黏液或少量脓血、食少纳差、食后腹胀、舌质淡胖或有齿痕、苔薄白、脉细弱或濡缓;次症: 腹胀肠鸣、腹部隐痛喜按、肢体倦怠、神疲懒言、面色萎黄。
纳入标准: (1) 符合溃疡性结肠炎的西医诊断标准的住院或门诊病例,临床类型属初发型或慢性复发型;(2) 符合中医证候诊断标准,辨证属脾虚湿热证;(3) 无严重UC并发症及基础病;(4) 病历资料完整,可靠性强,年龄为18~70岁,配合检查者。排除标准: (1) 慢性持续型和爆发型及重度UC患者;(2) 合并心血管、脑血管、肝和造血系统等严重原发性疾病及精神病患者。
药物组成及用药方法如下。中药组(“溃结2号方”颗粒剂): 黄芪40g、太子参30g、白术10g、地锦草30g、川芎6g、秦皮10g、地榆炭20g、白芨5g每日1剂,分2次温服,4周为1疗程,连服2个疗程,由医院中药房制成。西药对照组: 美沙拉秦,由德国福克制药股份有限公司生产,每日1.0g口服,3次/d,治疗时间28d为1个疗程,连服2个月。两组治疗期间忌辛辣刺激物品,避免进食海货及牛奶等诱发或加重病情的食物。
炎性活动情况评估: IL-4及IL-8、IL-23、TNF-α,使用酶联免疫吸附法检测,内毒素检测使用鲎试剂三肽显色基质偶氮法检测。实验试剂: 人TNF-α、IL-8检测试剂盒购自美国GBD公司。TRIzol试剂盒购自大连宝生物工程有限公司。PCR引物、Oligod T购自生工生物工程(上海)股份有限公司。反转录酶及缓冲液购自美国Promega公司。
治疗前及治疗后8周分别对患者腹痛、腹泻、脓血便症状计分比较(依据无、轻、中、重,分别记为0、1、2、3分)。
治疗8周后评估治疗效果。总体效果参照《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共同意见》[7],疗效标准判定如下。近期治愈: 临床症状、体征消失,纤维结肠镜检查黏膜病变恢复正常或遗留瘢痕;显效: 症状、体征基本消失,结肠镜检查肠黏膜仅轻度炎性改变;好转: 症状、体征减轻,结肠镜检查黏膜病变程度有所减轻;无效: 症状、体征、结肠镜检查均无变化。
根据《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年,北京)》、《溃疡性结肠炎中西医结合诊治方案》和《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗指南》规定判定疗效。
采用SPSS 22.0统计软件进行处理,所得计量资料以表示,符合正态分布者用t检验,不符合正态分布用秩和检验。计数指标的比较用χ2检验相关分析采用Spearman相关性分析。P<0.05为差异有统计学意义。
中药组临床有效率高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05);复发率中药组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。治疗期间两组患者均未发现明显的不良反应。
表1 两组患者治疗前后疗效对比
Tab.1 Comparison of curative effect in two groups
组别近期治愈好转无效复发有效率(%)复发率(%)中药组(n=49)27175589.7910.20西药组(n=49)231881481.6328.57χ20.7985.504P0.5530.019
经过8周治疗两组患者腹泻便塘、黏液脓血便改善较治疗前有明显好转(P<0.01),而中药组与西药组比较症状改善亦显著(P<0.01),见表2。
表2 两组患者治疗前后症状积分的分析
Tab.2 Analysis of symptom score pre-and post-treatment in two groups
组别证候积分(腹痛腹泻)治疗前治疗后t1P1证候积分(脓血便)治疗前治疗后t1P1中药组2.32±0.511.02±0.9115.3690.0002.68±0.270.80±0.6815.1700.000西药组2.38±0.721.11±0.7431.6910.0012.49±0.571.09±0.4723.3710.000t2-0.8393.715-0.946-4.327P20.4040.0000.3460.000
t1/P1: 治疗前与治疗后相比;t2/P2: 中药组与西药组相比
治疗前,两组患者血清内毒素、TNF-α、IL-8、IL-23均较高,血清IL-4较低;治疗后,两组患者血清IL-23、TNF-α、IL-8、内毒素明显降低,血清IL-4的含量明显升高。与治疗前相比,两组改善的差异均有统计学意义(P<0.05);中药组与西药组相比,治疗后中药组血清IL-23、TNF-α、IL-8降低及血清IL-4的含量升高(P<0.05),见表3。
多数学者认为溃疡性结肠炎病因可能和感染、免疫、遗传及精神因素有关。其中具有免疫调节作用的细胞因子(具有生物活性的小分子蛋白质)在UC的发病过程中起重要作用[8-9]。细胞因子包括促炎因子和抗炎症因子,在UC中促炎因子异常表达是导致结肠黏膜局部炎症反应的重要因素,而抗炎症因子的低含量使在溃疡性结肠炎患者中细胞因子处于失衡状态[10-11]。本研究发现中药组促炎因子(TNF-α、IL-8、IL-23)在UC发作期含量较西药组明显升高而抗炎因子IL-4含量明显降低(均P<0.05)。TNF-α是炎症启动因子,通过抗原依赖性T细胞的活化能促进IL-8、IL-23等炎症因子的形成,可诱导肠上皮通透性的增加,以及肠上皮细胞电解质和内环境的改变,促使粒细胞浸润到炎症部位;而IL-4是主要的抗炎因子,能够下调炎性介质包括TNF-α和IL-1等的含量,可以通过下调炎症细胞因子基因的转录和分泌,起到抗炎和免疫调节的作用,其分泌减少可使抗炎、促炎失去平衡,造成局部免疫功能紊乱。IL-23是在抗原呈递细胞中由IL-12产生,能激活细胞内信号分子作用,使记忆T细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞以及树突细胞发生作用,促进体液免疫反应[12-13]。
表3 两组患者治疗前后细胞因子及内毒素的含量变化
Tab.3 Contents of cytokines and endotoxins in two groups pre-and post-treatment
指标中药组西药组t3P3内毒素 治疗前0.132±0.0070.133±0.008-1.1600.249 治疗后0.045±0.0050.042±0.0064.7370.000 t4124.731-32.931 P40.0000.000IL-4 治疗前7.12±2.577.26±2.03-0.5270.599 治疗后18.53±1.6816.92±2.466.6660.000 t4-45.831-37.354 P40.0000.000TNF-α 治疗前7.56±3.087.31±3.020.7150.476 治疗后5.49±3.276.81±2.72-3.8270.000 t45.6831.517 P40.0000.132IL-8 治疗前32.49±10.2732.86±10.96-0.3040.762 治疗后23.88±9.9328.53±11.09-3.8530.000 t47.4333.425 P40.0000.001IL-23 治疗前35.25±10.024.72±10.730.4450.657 治疗后26.57±9.5629.28±10.95-2.2990.024 t47.7304.376 P40.0000.000
t3/P3: 中药组与西药组相比;t4/P4: 治疗前与治疗后相比
在肠道中,内毒素是G-杆菌细胞外膜的成分,与双歧杆菌数量呈负相关,与肠杆菌呈正相关。肠道细菌在复制过程中,外膜成分不断脱落,使肠内游离的内毒素水平较高,肠黏膜溃疡时过多的内毒素能释放入血[14]。因此,血清炎症因子及内毒素水平检测可能成为临床UC严重程度的评估标准,对临床诊断和病情监测具有重要的临床意义[15]。
在祖国医学中,溃疡性结肠炎属中医“泄泻”“痢疾”等病范畴,与《内经》中“肠澼”、《难经》中“大瘕泄”较为相近。其病位在大肠,但与脾关系密切,无论病机是湿热内蕴、肝郁脾虚、脾气亏虚、脾肾阳虚证,三者之间都是互相转化的,久病势必导致脾的功能失调,脾胃气虚则是本病发生的主要病机,其中脾虚是发病之本,而湿盛则是发病之标[16]。课题组据多年临床经验总结,摒去UC分型的复杂多样,分为实证和虚证,活动期从肠道湿热论治,缓解期从正虚邪恋论治,注重“扶正”和“祛邪”相结合进行辨证施治,确立了“益气健脾、祛湿清热”为核心的治疗原则。结合10余年的临床经验,近年来组方治疗UC取得了满意的效果,有效率接近90%,且复发率低,克服了采用免疫抑制剂、肾上腺皮质激素、氨基水杨酸类等药物副作用大,复发率高等缺点,通过8周的治疗观察,中医组未发现有药物过敏患者,肝、肾功能未见异常改变,无明显毒害作用发生。方中重用黄芪、太子参,以之为君药,益气健脾;以地锦草为臣药,清热解毒,凉血止血;佐以秦皮清热祛湿、解毒,地榆炭解毒止血、抗菌消炎、收敛止泻;以白术补中寓疏,泄肝补脾祛湿,调和气机;川芎活血行气和行气导滞通腑;白芨收敛止血,敛疮生肌等作用,对于结肠溃疡具有良好的治愈作用。诸药合用,标本兼治,健脾益气,调节机体功能。美沙拉秦是目前治疗UC的常用药物,可以显著改善肠道炎症反应,但容易复发。本研究发现中药组总有效率平均值高于对照组,但差异不具备统计学意义。同时中药组复发率显著低于西药组(P<0.05),可显著弥补西药治疗UC的不足,这可能与中药对免疫平衡的调节作用相关。本研究还发现中药组比较对照组能更好的改善UC的临床症状。炎症反应与疾病严重程度和疾病的复发密切相关。同时中药组对炎症因子的改善也优于对照组,中药组在促炎因子(IL-23、TNF-α、IL-8)及内毒素含量下降,提高抗炎因子(IL-4)水平上较西药组的差异有统计学意义(P<0.05)。中药组能更较好地调节体液免疫与细胞免疫功能,这可能是其治疗UC及防止复发的机制之一。
[1] 杨泽云.溃疡性结肠炎的发病机制与治疗进展[J].临床合理用药,2015,8(30): 180-181.
[2] 孙雨晴,袁良,孙娟.溃疡性结肠炎与结肠菌群关系研究进展[J].安徽医学,2015,36(9): 1168-1170.
[3] 李文彬,李景南.肠道菌群与溃疡性结肠炎癌变的研究进展[J].中华消化杂志,2017,37(5): 353-355.
[4] 余世界,董卫国.炎症性肠病发病机制的研究新进展[J].胃肠病学和肝病学杂志,2014,23(2): 124-126.
[5] 郭颂铭,宋献文.自拟中药方剂穴位贴敷结合美沙拉嗪栓治疗溃疡性结肠炎急性发作的疗效观察[J].中国中医急症,2017,26(5): 883-886.
[6] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)[J].中国实用内科杂志,2018,38(9): 796-813.
[7] 中华中医药学会脾胃病分会.溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见(2017)[J].中华中医药杂志,2017,32(8): 3585-3589.
[8] NG S C, SHI H Y, HAMIDI N, et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies[J]. Lancet, 2018,390(10114): 2769-2778.
[9] CHEN G L, ZHANG Y, WANG W Y, et al. Partners of patients with ulcerative colitis exhibit a biologically relevant dysbiosis in fecal microbial metacommunities[J]. World J Gastroenterol, 2017,23(25): 4624-4631.
[10] SILVA F A, RODRIGUES B L, AYRIZONO M L, et al. The immunological basis of inflammatory bowel disease[J].Gastroenterol Res Pract, 2016,2016: 2097274.
[11] 邹艳,詹孔才,吴明德.肠道菌群检测对溃疡性结肠炎患者肠黏膜内炎症反应、免疫应答的评估价值[J].海南医学院学报,2017,23(18): 2484-2487.
[12] 屈冬冬,金世禄.溃疡性结肠炎发病机制研究进展[J].实用临床医药杂志,2016,20(3): 184-187.
[13] 王少鑫,浦江,刘超群,等.炎症因子TNF-α、IL-6和IL-4在溃疡性结肠炎中的表达及临床意义[J].胃肠病学和肝病学杂志,2015,24(1): 104-106.
[14] 肖军华,周晓燕,贺志龙,等.外泌体对炎症性肠病调节巨噬细胞和肠道上皮细胞的影响[J].中国临床研究,2018,31(12): 1681-1685.
[15] NOURIAN M, CHALESHI V, PISHKAR L, et al. Evaluation of tumor necrosis factor(TNF)-α mRNA expression level and the rs1799964 polymorphism of the TNF-α gene in peripheral mononuclear cells of patients with inflammatory bowel diseases[J]. Biomed Rep, 2017,6(6): 698-702.
[16] 何凌,李龙华.张小萍教授从脾胃气化论治溃疡性结肠炎[J].南京中医药大学学报,2015,31(5): 480-482.