脓毒症(sepsis)是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。流行病学调查显示美国每年约有750000例脓毒症患者，病死率为30%～50%，当脓毒症合并脓毒性休克时病死率可高达80%[1-2]。随着危重病监护救治技术的进步，脓毒症患者病死率虽然已显著下降，但仍高达20%。及早识别脓毒症并予以有效防治，是提高患者生存率的关键。
脓毒症患者常因神经-内分泌系统激活和炎症介质过度释放，引起胰岛素抵抗，而应激性高血糖可增加脓毒症患者病死率，早期有效控制血糖可显著改善脓毒症患者预后[3-4]。胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment insulin resistance index, HOMA-IR)是将空腹血糖及血清胰岛素通过运用稳态模型法计算得来的一组检验参数，可用于评价胰岛β细胞分泌胰岛素的功能以及胰岛素在体内的利用效率。本研究探讨胰岛素抵抗指数在脓毒症患者病情严重程度及预后评估中的价值。
1 资料与方法
1.1 研究对象
入选2016年5月—2018年1月同济大学附属同济医院EICU脓毒症患者88例，其中脓毒症51例，脓毒症休克37例，男44例、女44例，年龄34～97岁，平均年龄(73.5±14.2)岁。
诊断标准： 符合sepsis 3.0诊断标准[5]，对感染或可疑感染患者，序贯器官衰竭评分(sequential organ failure assessment, SOFA)≥2或快速SOFA(qSOFA)≥2可诊断为脓毒症。脓毒性休克诊断标准： 经积极液体复苏仍无法纠正的低血压(平均动脉压≤65mmHg，1mmHg=0.133kPa)，需使用血管活性药物及血乳酸升高>2mmol/L。
排除标准： (1) 临床资料不完整或中途放弃治疗及入院24h内死亡；(2) 妊娠期或哺乳期妇女；(3) 有糖尿病史及其他内分泌疾病(如甲状腺功能亢进、甲状腺功能减低等)；(4) 肿瘤晚期；(5) 自身免疫性疾病且长期服用激素者；(6) 严重肥胖或者营养不良患者。有以上任何一项即予以排除。研究获得同济大学附属同济医院伦理委员会同意[(同)伦审第(212)号]。
1.2 研究方法
采用回顾性队列研究，收集脓毒症患者的一般资料，包括性别、年龄、体质量、身高、感染部位、发病时间、基础疾病、体温、心率、收缩压、舒张压、平均动脉压、呼吸频率、ICU住院时间及预后情况等。收集患者于EICU 24h内的血常规、肝肾功能、电解质、血乳酸、降钙素原(procalcitonin， PCT)、空腹血清胰岛素(fasting insulin， FINS)、空腹血糖(fasting blood glucose， FBG)、IL-6、IL-8及TNF-α等生物学指标；计算患者的氧合指数(PO2/FiO2)、体质量指数(body mass index, BMI)、急性生理学和慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation， APACHE Ⅱ)，序贯器官衰竭评估评分(sequential organ failure assessment, SOFA)及快速SOFA评分(quick SOFA， qSOFA)；利用稳态模式评估法(HOMA)计算HOMA-IR，计算公式为HOMA-IR=(FINS×FBG)/22.5。
1.3 实验室检测方法
PCT检测采用Elecsys BRAHMS免疫发光分析仪与配套试剂盒进行定量检测(购自美国贝克曼公司)；IL-6、IL-8、TNF-α检测采Immulite/Immulite 1000化学发光分析仪与配套试剂盒进行定量检测(购自德国西门子公司)；FINS检测采用CENTAUR XP化学发光分析仪，FBG检测采用AU5800全自动生化分析仪与配套试剂盒进行定量检测(购自美国贝克曼公司)。
1.4 统计学处理
应用SPSS 22.0统计软件处理数据。所有计量资料采用非参数K-S法进行正态性检验，其中正态分布的计量资料以
表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数(四分位数)表示，两组之间比较采用非参数Mann-Whitney U检验；正态分布资料与非正态分布资料之间的比较采用秩和检验；计数资料以率或构成比表示，采用χ2检验；相关性检验采用Spearman相关性分析；采用生存曲线分析脓毒症患者死亡影响因素；应用多因素Logistic回归模型确定脓毒症预后的独立预测因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 研究人群的基本特征
共收集符合入选标准的脓毒症患者88例，年龄34～97岁，平均(73.5±14.2)岁。其中脓毒症51例(58.0%)，脓毒症休克37例(42.0%)，住院期间生存68例(77.3%)，死亡20例(22.7%)。
生存组与死亡组间在年龄、性别、BMI、发病时间、住院时间、基础疾病、感染部位、血培养阳性率、体温及呼吸频率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；两组间入院时心率、平均动脉压比较差异有统计学意义(P=0.040、0.016)，死亡组心率明显快于存活组(P=0.040)，而平均动脉压则明显低于存活组(P=0.016)；死亡组入院时SOFA及APACHE-Ⅱ评分明显高于生存组(P=0.000)，见表1。
表1 脓毒症患者生存组与死亡组之间基线资料比较
Tab.1 Comparison of baseline data between survival and death group in patients with sepsis
参数生存组(n=68)死亡组(n=20)P年龄/岁73.04±14.2675.15±14.270.563男性/例35(51.4%)9(45.0%)0.611BMI23.49±4.1020.8(19.29,26.06)0.344发病时间/h48.34±40.7054.25±93.480.683住院时间/d9(7,13)9±70.845既往病史/例 高血压病37(54.4%)9(45.0%)0.465 冠心病17(25.0%)5(25.0%)1.000 脑血管疾病16(23.5%)5(25.0%)0.894 慢性阻塞性肺病4(5.9%)1(5.0%)0.883感染源/例 肺炎27(39.7%)9(45.0%)0.676 泌尿系感染24(35.3%)7(35.0%)0.981 胆道感染5(7.3%)2(10.0%)0.705 肠道感染14(20.6%)3(15.0%)0.583 其他感染8(11.8%)5(25.0%)0.227血培养阳性率/例16(23.5%)3(15.0%)0.421生命体征(入院时) 体温/℃37.8(37.0,38.9)37.2(37.0,38.5)0.642 呼吸频率/(次·min-1)18.0(18.0,20.0)18.0(18.0,23.8)0.254 心率/(次·min-1)90.0(80.0,100.0)97.0(90,109.5)0.040 平均动脉压/mmHg85.12±17.1170.57±23.470.016SOFA6.00(4.00,7.75)11.75±4.050.000APACHE Ⅱ12.03±3.0717.60±5.530.000
2.2 生存组与死亡组间PCT、炎症因子及HOMA-IR之间的比较
与生存组相比，死亡组患者入院24h内的PCT、IL-6、IL-8、FBG及HOMA-IR均明显升高(P=0.000、0.000、0.001、0.030、0.000)。两组间TNF-α及FINS比较差异无统计学意义(P=0.105、0.208)，见表2。
表2 脓毒症患者生存组与死亡组间PCT、 炎症因子及HOMA-IR水平比较
Tab.2 Comparison of PCT, inflammatory factor and HOMA-IR levels between survival and death group in patients with sepsis
指标M(P25,P75)生存组(n=68)死亡组(n=20)PPCT/(ng·mL-1)17.47(6.65,36.43)73.11(35.51,95.16)0.000IL-6/(pg·mL-1)20.00(11.30,42.10)61.79(47.478,4.75)0.000IL-8/(pg·mL-1)23.30(15.50,44.90)59.85(28.12,131.82)0.001TNF-α/(pg·mL-1)19.10(11.90,35.60)29.3(13.90,55.35)0.105FBG/(mmol·L-1)6.65(6.01,8.72)9.01(6.38,11.30)0.030FINS/(pmol·L-1)8.86(7.08,11.38)10.54(7.14,18.87)0.208HOMA-IR3.41(2.43,5.47)5.57(4.79,9.14)0.000
2.3 脓毒症与脓毒症休克患者PCT、炎症因子及HOMA-IR之间的比较
与脓毒症组相比，脓毒性休克患者入院时的PCT、IL-8、TNF-α、FINS和HOMA-IR均明显升高(P=0.000,0.004,0.042,0.045,0.0001),见表3。
表3 脓毒症与脓毒症休克患者PCT、 炎症因子及HOMA-IR之间的比较
Tab.3 Comparison of PCT, inflammatory factor and HOMA-IR levels between sepsis and septic shock group in patients with sepsis
指标脓毒症组(n=51)脓毒症休克组(n=37)PPCT/(ng·mL-1)11.62(5.1,23.1)67.0(45.2,89.0)0.000IL-6/(pg·mL-1)21.3(11.40,58.50)42.10(13.40,80.60)0.088IL-8/(pg·mL-1)22.70(13.20,45.10)34.30(22.95,66.45)0.004TNF-α/(pg·mL-1)16.10(11.20,33.70)26.20(14.80,46.00)0.042FBG/(mmol·L-1)6.65(6.00,8.77)7.75(6.13,10.50)0.206FINS/(pmol·L-1)9.73(7.54,14.76)7.90(6.65,11.0)0.045HOMA-IR3.04(2.11,4.50)5.43(4.32,8.76)0.000
2.4 脓毒症患者HOMA-IR与PCT、炎症因子及疾病危重评分的相关性研究
Spearman相关性分析表明，HOMA-IR与PCT呈明显正相关(r=0.405，P=0.000)；HOMA-IR与APACHE Ⅱ、SOFA、qSOFA呈明显正相关(r=0.311,0.268,0.179；P=0.003,0.011,0.001)；HOMA-IR与MAP之间存在明显负相关(r=-0.181,P=0.001)；HOMA-IR与IL-6、IL-8、TNF-α及氧合指数无明显相关性(P=0.214,0.606,0.484,0.207)，见表4。
表4 HOMA-IR与PCT、炎症因子及疾病 危重评分的相关性研究
Tab.4 Correlation between HOMA-IR and PCT, inflammatory factor and critical score
指标rPIL-60.1340.214IL-80.0560.606TNF-α0.0760.484PCT0.4050.000APACHE Ⅱ0.3110.003SOFA0.2680.011qSOFA0.1790.001MAP-0.1810.001氧合指数-0.1360.207
2.5 HOMA-IR对脓毒症患者住院期间生存评估曲线
利用生存曲线评估患者住院期间死亡影响因素，结果提示，脓毒症患者入院时HOMA-IR>2.5时，其住院期间死亡风险明显增加(P<0.05)，见图1。
图1 HOMA-IR对脓毒症患者住院期间生存情况的评估曲线
Fig.1 Evaluation curve of HOMA-IR for survival during hospitalization of sepsis patients
2.6 脓毒症患者预后的独立危险因素分析
Logistic回归分析结果发现，HOMA-IR、机械通气时间及SOFA为脓毒症患者死亡的独立预测因素(P<0.05)，而年龄、性别、BMI、心率、发病时间、住院天数、MAP、APACHE Ⅱ、IL-6、IL-8、PCT、乳酸及血糖不是脓毒症患者死亡的独立预测因素(P>0.05)，见表5。
表5 多变量逻辑回归模型预测脓毒症预后的独立预测因子
Tab.5 Independent predictors of sepsis prognosis in multivariate logistic regression model
参数系数β标准误Wals自由度POR年龄-0.0050.0160.00610.9380.995性别3.4561.9363.18510.07431.689BMI-2.520.2401.51410.2180.777心率0.0130.0390.10910.7411.013发病时间0.0240.0143.13910.0761.024住院天数0.1000.0961.07910.2991.105机械通气0.6620.3244.18010.0411.939MAP0.0690.0422.63110.1051.071APACHE Ⅱ0.3300.2132.39710.1221.390SOFA0.6020.2954.18410.0411.826IL-60.0070.0061.08210.2981.007IL-80.0290.0102.55110.1101.030PCT-0.0210.0320.43210.5110.979HOMA-IR0.5720.2834.09210.0431.771乳酸1.2290.0643.42710.0643.417血糖-0.2260.3050.54610.4600.798常量-26.35311.7625.02010.0250.000
3 讨 论
本研究表明脓毒症及脓毒症休克患者存在高血糖及胰岛素抵抗，患者入院时HOMA-IR与PCT、疾病危重程度评分存在明显正相关性。入院时高HOMA-IR是脓毒症患者住院期间死亡的独立危险因素，当入院时HOMA-IR>2.5时，脓毒症患者住院期间死亡风险显著增加。
在健康人群的血糖水平被严格控制在3.9～6.1mmol/L 的狭窄范围。而脓毒症患者的血糖调节常常失衡。无论先前是否被诊断为糖尿病，葡萄糖水平通常会在疾病危重期间升高，表现为以葡萄糖生成增加和外周胰岛素介导的葡萄糖摄取功能障碍的胰岛素抵抗状态[6-8]。脓毒症时由于感染、创伤等因素引起体内神经-内分泌系统激活及炎症介质过度释放，同时出现以蛋白质、脂肪代谢紊乱以及负氮平衡为主的高分解代谢状态，是脓毒症患者高血糖和胰岛素抵抗产生的主要原因[7，9]。Bierbrauer等[10]的研究表明，高血糖促进凝血，影响伤口愈合，损害中性粒细胞功能，增加重症患者感染发生概率，导致患者病死率升高。应激性高血糖与严重脓毒症和疾病严重程度显著相关[11]。本研究中脓毒症患者死亡组血糖水平明显高于存活组，说明入院时较高的血糖水平与脓毒症患者不良结局有一定关系。
HOMA-IR用于评估胰岛β细胞分泌功能及胰岛素在体内的利用效率，具有数据稳定可靠、不受生物因素影响且计算简便等优点[12-14]。黄平等[15]研究表明，脓毒症患者HOMA-IR水平与病情危重程度及预后相关。刘敏[16]研究表明，脓毒症患儿HOMA-IR水平与全身炎症反应和器官损伤程度呈正相关。本研究中脓毒症患者死亡组入院时HOMA-IR水平明显高于存活组，入院时HOMA-IR>2.5时，其住院期间死亡风险明显增加。HOMA-IR、机械通气时间及SOFA评分为脓毒症患者死亡的独立预测因素。
本研究中的相关性分析表明，HOMA-IR与APACHE Ⅱ、SOFA、qSOFA评分呈明显正相关，与血PCT水平呈明显正相关，与MAP则存在明显负相关。HOMA-IR与IL-6、IL-8、TNF-α未见明显相关性。APACHE Ⅱ、SOFA及qSOFA评分是目前临床广泛应用的评价脓毒症患者病情严重程度及预后的评分系统。PCT在机体遭受细菌感染时血浆水平明显升高，是判断细菌感染的敏感指标。研究表明，血清PCT水平可反映脓毒症患者病情严重程度，对脓毒症患者预后具有预测价值[17]。本研究结果表明HOMA-IR与脓毒症患者病情严重程度相关，可用于脓毒症患者预后及疾病严重程度的评估。
因此，脓毒症患者在积极控制原发病、维持循环及脏器灌注的前提下需密切监测血糖变化，及时纠正高血糖状态，降低HOMA-IR，在一定程度上可改善脓毒症患者的预后。本研究也存在一些不足，如采用回顾性分析，对研究指标未能做到动态随访，可能存在一定的临床偏倚，同时研究收集的样本数量相对较少，其结果需进一步的前瞻性大样本研究明确。
[1] MARTIN G S, MANNINO D M, EATON S, et al. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000[J]. N Engl J Med, 2003,348(16)： 1546-1554.
[2] GALLEY H F. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in sepsis[J]. Br J Anaesth, 2011,107(1)： 57-64.
[3] ROTTER V, NAGAEV I, SMITH U. Interleukin-6(IL-6) induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is, like IL-8 and tumor necrosis factor-α, overexpressed in human fat cells from insulin-resistant subjects[J]. J Biol Chem, 2003,278(46)： 45777-45784.
[4] VAN DEN BERGHE G, WOUTERS P, WEEKERS F, et al. Intensive insulin therapy in critically ill patients[J]. N Engl J Med, 2001,345(19)： 1359-1367.
[5] SINGER M, DEUTSCHMAN C S, SEYMOUR C W, et al. The third international consensus definitions for Sepsis and septic shock(sepsis-3)[J]. JAMA, 2016,315(8)： 801-810.
[6] VAN DEN BERGHE G. How does blood glucose control with insulin save lives in intensive care?[J]. JClin Invest, 2004,114(9)： 1187-1195.
[7] MCCOWEN K C, MALHOTRA A, BISTRIAN B R. Stress-induced hyperglycemia[J]. Crit Care Clin, 2001,17(1)： 107-124.
[8] CERIELLO A. Coagulation activation in diabetes mellitus： the role of hyperglycaemia and therapeutic prospects[J]. Diabetologia, 1993,36(11)： 1119-1125.
[9] HUANG C L, WU Y W, HSIEH A R, et al. Serum adipocyte fatty acid-binding protein levels in patients with critical illness are associated with insulin resistance and predict mortality[J]. Crit Care, 2013,17(1)： R22.
[10] BIERBRAUER J, WEBER-CARSTENS S. Insulin resistance and protein catabolism in critically ill patients[J]. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther, 2011,46(4)： 268-274；quiz 275.
[11] LEONIDOU L, MOUZAKI A, MICHALAKI M, et al. Cytokine production and hospital mortality in patients with sepsis-induced stress hyperglycemia[J]. J Infect, 2007,55(4)： 340-346.
[12] MATTHEWS D R, HOSKER J P, RUDENSKI A S, et al. Homeostasis model assessment： insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man[J]. Diabetologia, 1985,28(7)： 412-419.
[13] GUTCH M, KUMAR S, RAZI S, et al. Assessment of insulin sensitivity/resistance[J]. Indian J Endocr Metab, 2015,19(1)： 160.
[14] GAYOSO-DIZ P, OTERO-GONZ
LEZ A, RODRIGUEZ-ALVAREZ M X, et al. Insulin resistance(HOMA-IR) cut-off values and the metabolic syndrome in a general adult population： effect of gender and age： EPIRCE cross-sectional study[J]. BMC Endocr Disord, 2013,13： 47.
[15] 黄平,王波,武书果，等.严重脓毒症患者胰岛素抵抗和胰岛素分泌与疾病严重程度及预后的相关性[J].海南医学,2015,26(10)： 1415-1417.
[16] 刘敏.脓毒症患儿胰岛素抵抗程度与全身炎症反应、靶器官损伤的相关性[J].海南医学院学报,2017,23(11)： 1559-1562.
[17] 王春梅,唐伦先,徐慧晖，等.老年脓毒症患者血浆降钙素原和乳酸浓度动态变化特征及其预后意义[J].同济大学学报(医学版),2018,39(1)： 89-93.