克罗恩病(Crohn’s disease， CD)是一种发生于口腔到肛门任何部位的慢性透壁性炎症，具有反复发作、难以治愈的特点，故常导致蛋白质-能量营养不足,表现为负氮平衡、低蛋白血症、体质量下降及贫血等[1]。儿童和青少年CD患者在诱导缓解中推荐首选肠内营养(enteral nutrition， EN)[2]，而成人活动期CD在药物治疗无效或不耐受时，EN可作为替代治疗，且部分EN能够有效地延长克罗恩病的缓解期[3-4]。英夫利昔单抗(infliximab, IFX)是我国最早批准可用于治疗CD的生物制剂，是一种人鼠嵌合的抗肿瘤坏死因子抗体，其通过中和体内抗肿瘤坏死因子(TNF-α)，进一步抑制肠道炎症反应。近年来EN联合药物治疗CD已越来越引起国内外研究者的重视，本研究使用EN联合IFX治疗CD患者，观察其临床疗效及营养状况，探讨联合用药的作用。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集2016年10月—2018年10月同济大学附属第十人民医院消化内科病房收治的92例CD患者，所有病例均经电子结肠镜及病理确诊，诊断符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012·广州)》中的标准[5]。纳入标准： (1) 年龄18～75岁；(2) 初发的轻-中度CD，无胃肠道梗阻症状；(3) 经营养风险筛查(NRS2002≥3分)评估为存在营养风险；(4) 女性患者无妊娠计划及严格避孕；(5) 未合并代谢性疾病。排除标准： (1) 心、肺、肝、脑或肾功能有明显异常者；(2) 具有严重药物过敏史，荨麻疹或其他过敏体质；(3) 有消化道大出血、肠穿孔及肠梗阻等肠内营养实施禁忌证者，高输出肠瘘、严重呕吐及顽固性腹泻者；(4) 有肠道手术史；(5) 依从性差或药物不耐受者；(6) 病情恶化者。
1.2 用药方法
将92例CD患者根据计算机产生随机数分为观察组46例和对照组46例，饮食为忌海鲜少渣饮食，按静息能量消耗(resting energy expenditure， REE)： 30～35kcal/kg(125.6～146.5kJ/kg)给予能量。观察组： IFX为5mg/kg静脉滴注(第0、2、6周)，口服雅培公司的肠内营养粉剂(商品名为安素)55.8g(6匙)加入200mL凉水，3～4次/d(能量3227.5～4303.7KJ)。对照组： IFX为5mg/kg静脉滴注(第0、2、6周)。疗程共12周。
1.3 观察内容
分别记录治疗前、治疗12周的血常规、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate， ESR)、C-反应蛋白(C-reactive protein， CRP) 、肝肾功能、大便常规及尿常规报告(检验科检测)，记录体质量变化、CD活动指数(Crohn’s disease activity index， CDAI)；分别于治疗前、治疗后12周测定炎症性肠病生存质量问卷(inflammatory bowel disease questi-onnaire of quality of life， IBDQ)[6]，使用百利达MC- 980身体成分分析仪测定体质量指数(body mass index， BMI)、体质量、体脂肪量、体肌肉量、骨量及体水分量等，及时记录治疗不良反应。
1.4 疗效判断标准
疾病分型采用蒙特利尔分型(L1： 回肠末端，L2： 结肠，L3： 回结肠，B1： 非狭窄非穿透，B2： 狭窄，B3： 穿透，P为肛周病变)，疾病活动度评判依据CDAI[7]。CDAI<150分定义为临床缓解，CDAI≥150分定义为临床活动，其中CDAI 221～450分为中度活动期，>450分为重度活动期[7]。比较两组患者的临床疗效，显效： CDAI较基线值下降>70分；有效： CDAI<150分；无效： CDAI升高>70分，总有效率=显效率+有效率[5,7]。比较两组患者治疗期间的生活质量、营养状况以及两组患者的不良反应发生率。
1.5 不良反应
记录用药过程中出现的任何不良事件情况及实验室指标(肝肾功能、血尿常规)有无变化，并进行药物相关性分析。
1.6 统计学处理
使用SPSS 17.0进行统计学分析。计量资料以
表示，组间比较用t检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 临床资料
入选的92例患者中治疗组有3例(观察组1例，对照组2例)因不能如期随访退出试验，最终完成试验共有89例患者。观察组45例(男性26例、女性19例)，年龄18～56岁，平均年龄(32.2±10.3)岁；对照组44例，其中男性27例、女性17例，年龄18～54岁，平均年龄(31.2±11.0)岁。两组患者的年龄、性别、病变范围、疾病行为、肛周病变、BMI及CDAI之间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
表1 治疗前两组患者一般资料比较
Tab.1 General information of patients in two groups before treatment
参数观察组(n=45)对照组(n=44)χ2P年龄/岁32.2±10.331.2±11.0>0.05性别 男26270.119>0.05 女1917病变范围 L1108 L222230.233>0.05 L31313疾病行为 B14242 B2320.189>0.05 B300肛周病变P340.18>0.05BMI/(kg·m-2)15.9±4.315.2±3.7>0.05CDAI237.8±43.4230.9±51.9>0.05
2.2 两组患者治疗前后疾病活动指数、炎症指数及IBDQ比较
治疗前两组CDAI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。治疗12周后观察组及对照组的CDAI评分均较治疗前均明显降低[(237.8±43.4)vs(164.3±21.4)分；(230.9±51.9)vs(178.2±18.9)分，均P<0.05]，而观察组CDAI评分较对照组降低更显著[(164.3±21.4)vs(178.2±18.9)分，P<0.05]，见图1。治疗前两组CRP、ESR差异无统计学意义[(37.9±22.3)vs(35.6±27.9) mg/L；(38.7±15.1)vs(36.8±17.2) mm/h，均P>0.05]，治疗12周后观察组及对照组的CRP、ESR均较治疗前明显降低，观察组的数值明显低于对照组[(12.5±9.2)vs(18.6±7.3) mg/L，(13.3± 11.2)vs(19.4±10.5) mm/h，均P<0.05]。治疗前两组IBDQ评分比较差异无统计学意义[(132.4±15.1)vs(136.8±17.2),P>0.05]，但治疗12周后，观察组IBDQ评分较治疗前明显升高[(155.3±20.7)vs(132.4±15.1)分，P<0.05]，而对照组虽有升高，但差异无统计学意义[(143.2±19.8)vs(136.8±17.2)分，P>0.05)]，见图1。
图1 两组患者治疗前后各项指标比较
Fig.1 The difference of the indexes in the two groups before and after treatment
与治疗前比较，#P<0.05;与对照组比较，*P<0.05
2.3 两组患者治疗前后的BMI及血清营养指数比较
治疗前两组BMI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。治疗12周后，观察组BMI评分较治疗前明显升高[(19.4±5.5)vs(15.9±4.3) kg/m2，P<0.05]，而对照组虽有升高趋势，但差异无统计学意义[(16.8±4.0)vs(15.2±3.7) kg/m2，P>0.05]。观察组和对照组患者治疗前的白蛋白、前白蛋白及血红蛋白差异无统计学意义[(28.3±9.4)vs(30.4±10.9) g/L，(58.9±17.0)vs(60.7±19.7) mg/L，(100.1±12.8)vs(97.2±15.3) g/L，均P>0.05]，治疗12周后观察组的白蛋白、前白蛋白及血红蛋白分别为(39.8±14.8) g/L、(93.2±19.1) mg/L和(115.3±20.2) g/L，均高于治疗前(P<0.05)。对照组治疗后的前白蛋白为(72.7±17.0)mg/L，也高于治疗前(P<0.05)，但其白蛋白及血红蛋白虽有所上升，分别为(34.2±11.2) g/L、(102.4±27.9) g/L，但与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，见图2。
图2 两组患者治疗前后各项指标比较
Fig.2 The difference of the indexes in the two groups before and after treatment
与治疗前比较，#P<0.05;与对照组比较，*P<0.05
2.4 两组患者治疗前后的人体成分分析
治疗前观察组与对照组患者的体质量、体脂肪量、体肌肉量、骨量及体水分量差异无统计学意义(P>0.05)，治疗12周后，观察组的体质量、体脂肪量及体肌肉量均较治疗前明显增加(P<0.05)，而骨量及体水分量虽有增加趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)。对照组经治疗后的体质量、体脂肪量、体肌肉量、骨量及体水分量均增加，但与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
2.5 两组患者临床疗效比较
两组患者经过12周治疗后，观察组患者显效22例(48.9%)，有效15例(33.3%)，无效8例(17.8%)，总有效率为88.2%(37/45)；而对照组患者显效17例(38.6%)，有效11例(25.0%)，无效16例(36.4%)，总有效率为63.6%(28/44)，见表3。观察组患者的总有效率高于对照组(P<0.05)。
表2 两组患者治疗前后的人体成分比较
Tab.2 The difference of body composition parameters in two groups before and after treatment
参数对照组(n=44)观察组(n=45)体质量/kg0周50.8±15.952.7±10.412周53.3±15.461.6±15.2#∗体脂肪量/kg0周9.2±5.710.3±8.012周10.1±2.714.2±4.2#∗体肌肉量/kg0周37.2±13.338.3±11.812周38.4±16.344.7±12.1#∗骨量/kg0周2.3±0.92.2±1.112周2.3±1.02.3±0.7体水分量/kg0周25.0±10.825.7±13.712周26.2±10.530.8±12.7
与治疗前比较，#P<0.05;与对照组比较，*P<0.05
表3 两组患者治疗12周后综合疗效比较
Tab.3 The difference of therapeutic effects in two groups after 12-week treatment
组别显效成效无效总有效率χ2P观察组22(48.9%)15(33.3%)8(17.8%)37(88.2%)对照组17(38.6%)11(25.0%)16(36.4%)28(63.6%)3.9020.048
2.6 两组患者不良反应的比较
两组患者经过12周治疗，均有不良反应发生，分别为观察组6.7%(3/45)、对照组6.8%(3/44)，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。治疗期间患者均未出现肝肾功能异常及心电图异常等不良反应。
表4 两组患者治疗后的不良反应比较
Tab.4 The difference of adverse reaction two groups after 12-week treatment
组别n恶心皮疹头晕白细胞下降总不良反应数不良反应率(%)对照组44111036.8观察组45110136.7
经χ2检验，P>0.05
3 讨 论
炎症性肠病(inflammatory bowel disease， IBD)患者发生营养不良常见于胃肠道炎症导致营养物质消耗丢失，吸收减少；疾病本身影响患者食欲，引起摄入减少及不平衡；并发症的发生(如狭窄、瘘管、肛周病变等)也增加了患者发生营养不良的风险。营养不良的出现不仅影响药物的疗效，增加了患者住院的风险，同时也增加了感染、静脉血栓、急诊手术和死亡的风险[8-10]。
传统治疗IBD的药物应答率仍然不理想，而且CD患者常合并营养不良，提示营养因素可能参与了CD的发病，所以单凭药物治疗无法有效、快速改善蛋白质-能量的营养不足。因此，营养支持治疗非常重要[11]，国际上遵循只要肠道有功能，即使是部分功能，就应该使用肠道的原则，首选EN[12]，因此，早在2006年，欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)指南中就提出，EN改善成人营养状态的同时还可减轻CD患者的炎症反应，因此推荐EN作为传统药物治疗的补充疗法，并可贯穿活动期及缓解期[13]。全肠内营养(exclusive enteral nutrition， EEN)是诱导CD缓解的一种高效治疗方法，被广泛应用于儿童CD患者，作为一线治疗方案，缓解率高达60%～80%[14-15]。在成人CD中，因依从性、耐受性原因(主要与成人留置鼻胃管以及营养配方口感差有关)常导致EEN治疗失败[16-17]，因此常将皮质类固醇或生物制剂作为成人一线治疗药物[12]，尽管如此，研究表明，部分CD患者对EEN反应良好，可用于有效和安全地诱导缓解[12,18]，而且新诊断的IBD患者对营养治疗的应答比长期肠道炎症患者更好[19]。Lee等[20]的研究表明，部分肠内营养(partial enteral nutrition， PEN)治疗活动期CD，64%的患者达到临床缓解，EEN治疗缓解率为88%，抗TNF-α治疗为84%。国外另一项研究还发现，在儿童和成人中，使用特定饮食的PEN能70%地诱导疾病缓解[21]。
本研究选取的活动期CD患者采用PEN的方法，即口服整蛋白型肠内营养粉剂——安素，其具有口感好、营养全面、少渣及易消化吸收的特点，每天3～4杯(3227.5～4303.7kJ)，>2510.4kJ/d，辅以忌海鲜少渣软食，避免了患者留置鼻胃管的不便及营养制剂口感差的问题，患者耐受性及依从性好。另外联合了IFX使用，IFX是人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体,是一种TNF-α的药物，常用于中重度CD患者和对糖皮质激素治疗依赖、失败或不耐受的患者以及免疫抑制剂治疗失败或不耐受患者[22]。研究发现，两组经治疗后，观察组患者总有效率显著高于对照组。两组CDAI评分、CRP、ESR水平与治疗前比较显著降低，而且观察组数值较对照组降低更显著，其机制可能与EN提供肠黏膜上皮细胞营养的同时改善了肠黏膜屏障，促进肠黏膜修复，下调肠道炎症反应，减少肠道细菌引起的炎症瀑布现象[23-24]等相关，能有效降低患者疾病活动指数，缓解临床症状。
经治疗后两组的白蛋白、前白蛋白及HB均有上升趋势以及人体成分仪检测的两组体质量、体脂肪量、体肌肉量在治疗后也均有升高，但观察组的指标显著高于治疗前及对照组治疗后的指标，表明EN的给予一方面减少了食物对胃肠道的刺激，使肠道得到休息，另一方面可有效调节体内营养物质代谢，促进蛋白质、脂肪等的合成，快速改善患者的营养状态[25]。同时观察组BMI、IBDQ评分在治疗后明显升高，与对照组比较差异显著，提示EN纠正患者营养不良，提高了患者的BMI，同时也提高患者的生活质量。而两组不良反应发生率无差别。
EN治疗不仅可以提供充足、全面的营养，维持机体所需的能量，还有助于抑制肠道炎症、促进肠黏膜组织的愈合，本研究表明营养支持治疗联合药物治疗能更有效改善患者营养状况，提高临床疗效。但本研究选取的样本量较少，有待以后开展大样本的随机对照研究及基础研究。
[1] SIGALL-BONEH R, LEVINE A, LOMER M, et al. Research gaps in diet and nutrition in inflammatory bowel disease. A topical review by D-ECCO working group[dietitians of ECCO[J]. J Crohns Colitis, 2017,11(12)： 1407-1419.
[2] CRITCH J, DAY A S, OTLEY A, et al. Use of enteral nutrition for the control of intestinal inflammation in pediatric Crohn disease[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012,54(2)： 298-305.
[3] 张韵婷,季梦遥,董卫国.克罗恩病的营养支持治疗[J].临床内科杂志,2016,33(11)： 790-792.
[4] KUGATHASAN S, DENSON L A, HYAMS J S. Exclusive and partial enteral nutrition for Crohn’s disease-authors’ reply[J]. Lancet, 2017,390(10101)： 1486-1487.
[5] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)[J].胃肠病学,2012,17(12)： 763-781.
[6] LAGUETTE V, APOSTOLIDIS T, DANY L, et al. Quality of life and time perspective in inflammatory bowel disease patients[J]. Qual Life Res, 2013,22(10)： 2721-2736.
[7] 吴开春,梁洁,冉志华,等.炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年·北京)[J].中国实用内科杂志,2018,38(9)： 796-812.
[8] ANANTHAKRISHNAN A N, MCGINLEY E L, BINION D G, et al. A novel risk score to stratify severity of Crohn’s disease hospitalizations[J]. Am J Gastroenterol, 2010,105(8)： 1799-1807.
[9] GAJENDRAN M, UMAPATHY C, LOGANATHAN P, et al. Analysis of hospital-based emergency department visits for inflammatory bowel disease in the USA[J]. Dig Dis Sci, 2016,61(2)： 389-399.
[10] ANANTHAKRISHNAN A N, MCGINLEY E L. Infection-related hospitalizations are associated with increased mortality in patients with inflammatory bowel diseases[J]. J Crohns Colitis, 2013,7(2)： 107-112.
[11] 王若晨，韩婷，李伟.益生菌联合肠内营养制剂对炎症性肠病的疗效观察[J].同济大学学报(医学版)，2018，39(14)： 107-113.
[12] LOCHS H, DEJONG C, HAMMARQVIST F, et al. ESPEN guidelines on enteral nutrition： gastroenterology[J]. Clin Nutr, 2006,25(2)： 260-274.
[13] RUEMMELE F M, VERES G, KOLHO K L, et al. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn’s disease[J]. J Crohns Colitis, 2014,8(10)： 1179-1207.
[14] FORBES A, ESCHER J, HÉBUTERNE X, et al. ESPEN guideline： clinical nutrition in inflammatory bowel disease[J]. Clin Nutr, 2017,36(2)： 321-347.
[15] WALL C L, DAY A S, GEARRY R B. Use of exclusive enteral nutrition in adults with Crohn’s disease： a review[J]. World J Gastroenterol, 2013,19(43)： 7652-7660.
[16] NARULA N, DHILLON A, ZHANG D N, et al. Enteral nutritional therapy for induction of remission in Crohn’s disease[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2018,4： CD000542.
[17] MOWAT C, COLE A, WINDSOR A, et al. Guidelines for the management of inflammatory bowel disease in adults[J]. Gut, 2011,60(5)： 571-607.
[18] LI G, REN J, WANG G, et al. Preoperative exclusive enteral nutrition reduces the postoperative septic complications offistulizing Crohn’s disease[J]. Eur J Clin Nutr, 2014,68(4)： 441-446.
[19] DAY A S, WHITTEN K E, LEMBERG D A, et al. Exclusive enteral feeding as primary therapy for Crohn’s disease in Australian children and adolescents： a feasible and effective approach[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2006,21(10)： 1609-1614.
[20] LEE D, BALDASSANO R N, OTLEY A R, et al. Comparative effectiveness of nutritional and biological therapy in North American children with active Crohn’s disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2015,21(8)： 1786-1793.
[21] SIGALL-BONEH R, PFEFFER-GIK T, SEGAL I, et al. Partial enteral nutrition with a Crohn’s disease exclusion diet is effective for induction of remission in children and young adults with Crohn’s disease[J]. Inflamm Bowel Dis, 2014,20(8)： 1353-1360.
[22] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.抗肿瘤坏死因子a单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识(2017)[J].协和医学杂志,2017,8(4-5)： 239-243.
[23] ABDUL MANAF Z, KASSIM N, HAMZAID N H, et al. Delivery of enteral nutrition for critically ill children[J]. Nutr Diet, 2013,70(2)： 120-125.
[24] HOMSY F N, BLACKBURN G L. Modern parenteral and enteral nutrition in critical care[J]. J Am Coll Nutr, 1983,2(1)： 75-95.
[25] 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组,中华医学会肠外与肠内营养学分会胃肠病与营养协作组.炎症性肠病营养支持治疗专家共识(第二版)[J].中华炎性肠病杂志(中英文),2018,2(3)： 154-172.