部分脾栓塞术与脾切除术治疗肝硬化并发脾功能亢进的疗效比较

脾肿大和脾功能亢进(简称脾亢)是肝硬化门静脉高压症患者的常见表现。过度脾功能亢进导致的严重血细胞减少直接影响肝硬化患者的生活质量和预后。传统外科脾脏切除和部分脾栓塞术(partial splenic embolization, PSE)均为治疗脾亢的方法。研究表明前者有加重门静脉血栓之虞，后者为难以耐受脾脏切除的严重终末期肝病患者提供了一种“内科切脾”的微创方式。然而，临床尚缺乏PSE与脾切除术后临床结果的比较研究。本研究比较了两种手术后患者外周血细胞计数、细胞因子浓度、门静脉压力和相关并发症风险的差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2015年5月至2018年3月同济大学附属同济医院收治的47例肝硬化脾亢患者，其中行PSE 19例，脾切除术28例。入组标准： (1) 影像学检查显示门静脉高压伴有门静脉增粗、脾肿大。(2) 脾功能亢进(白细胞<2.0×109/L;血小板<40×109/L;红细胞<3.0×109/L)。入组健康对照组志愿者20例，发生肝硬化并发脾功能亢进但是未治疗的患者23例。被排除者为下列情况之一： (1) 导致血小板减少症的血液疾病;(2) 恶性疾病；(3) 严重感染性疾病；(4) 缺血性心脏病；(5) 心脏或者肾脏衰竭；(6) 肝性脑病，凝血酶原活性<40%，总胆红素>81.4μmol/L 或者大量腹水者。

1.2 方法

1.2.1 MELD评分收集术前和术后1年总胆红素、肌酐和凝血酶原时间国际标准化比值(international normalized ratio, INR)的数据。MELD评分=9.57×ln[肌酸酐(μmol/L)÷88.4]+3.78×ln[总胆红素(μmol/L)÷17.1]+11.20×ln[INR]+6.43(肝病病因学常数)[1]。

1.2.2 细胞因子测量方法收集健康对照组(A组)、肝硬化伴脾功能亢进未行脾切除或脾动脉栓塞的患者(B组)、肝硬化伴脾功能亢进行脾切除患者术后1年的患者(C组)、肝硬化伴脾功能亢进行脾栓塞患者术后1年的患者(D组)外周静脉血，试管置于室温下30min，室温下1000×g离心10min。用ProcartaPlex(TM) Multiplex Immu-noassays体系检测血清中细胞因子浓度。

1.2.3 门静脉重建和门静脉压力测量增强计算机断层扫描的图片导入MIMICS 17.0系统重建门静脉模型，结合彩色多普勒超声检查门静脉宽度及血液流速值，导入ANALYS软件计算门静脉压力值[2]。

1.3 统计学处理

应用SPSS 21.00软件对数据进行统计学分析。2组计量资料服从正态分布运用t检验；不服从正态分布运用非参数检验。计数资料的组间比较选用χ2检验。四组数据比较，符合正态分布的数据之间比较选用ANOVA方差分析，不符合正态分布用非参数检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

患者的人口统计学特征、术前临床特征、术前实验室检查结果见表1。患者性别构成、病因、Child-Pugh评分、肝功能和血细胞计数差异无统计学意义(P>0.05)。与接受PSE的患者相比，接受脾切除术的患者的年龄、MELD评分差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2 手术前后血细胞计数比较

脾切除和PSE术后1年血小板和WBC计数明显高于术前(P<0.01)，见图1，而RBC数量与术前相比差异无统计学意义(P>0.05)。脾切除术后1年内不同阶段血小板计数改善明显优于PSE(P<0.05)，见图2。但1年后，两种方法之间血小板改善差异无统计学意义(P>0.05)。两种方法对红细胞数量改变的差异不显著，脾切除患者术后中性粒细胞计数显著上升，术后12周脾切除术与PSE患者中性粒细胞和白细胞计数差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 MELD评分比较

脾切除和PSE患者术后1年的MELD评分差异无统计学意义(P=0.119)。

2.4 外周血细胞因子比较

比较脾切除术后与PSE术后(图3)、脾切除术前术后及PSE术前术后(图4)患者外周血中细胞因子含量(图3)，未治疗脾亢的肝硬化患血清Mcp-1显著高于健康对照组(P=0.037)。未治疗的肝硬化患者与健康对照组之间IL-6含量差异有统计学意义(P=0.045)，其他2组之间差异没有统计学意义。IL-1β、IL-17A和IL-18在脾切除患者中显示出较高的血清水平，但组间差异没有统计学意义。接受PSE治疗的患者术后1年内血清MCP-1含量较术前明显降低(P=0.041)。IL-1β、IL-17A、IL-10和IL-12p70呈下降趋势，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5 门静脉压力比较

“三维重建法”计算门静脉压力，比较2组手术前后的门静脉压力，两种手术的患者术前术后门静脉压力差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.6 并发症比较

PSE患者术后2年发生轻微出血、腔隙性梗死和门静脉血栓形成事件风险与脾切除术的患者相比，差异无统计学意义(P>0.05)，大出血事件明显少于脾切除手术(P=0.025)，发生感染性疾病的风险也较低(P=0.044)。

3 讨论

传统的治疗肝硬化引起的脾功能亢进方法是脾切除治疗，脾切除术对患者的肝功能、凝血功能都有一定要求，这恰恰是许多肝硬化并发脾功能亢进患者达不到的条件。有研究显示，12.3%患者脾切除术后发生门静脉及脾静脉栓塞，这可能与术后血小板水平迅速升高、门静脉血流变缓、脾静脉残端血流瘀滞和血管内膜损伤有关。在Cai等[3]的研究中，145例PSE术后患者只有11例发生门静脉栓塞。也有学者认为轻度的脾亢是机体的自我保护机制，不需要过多干预。

PSE与脾切除术均可缓解由脾功能亢进引起的外周血细胞减少。PSE是造成部分脾脏缺血梗死，削减部分脾脏的功能。短期内脾切除手术增加血细胞数量的效果更加明显，但是这也导致脾切除手术引起的血小板数量变化太过剧烈，不及PSE手术平稳。脾切除术与PSE都不改变患者手术前后MELD评分和模拟门静脉压力。MELD评分是评价患者肝病严重程度的评分系统并运用于评估肝移植患者的短期生存率，MELD评分越高表明患者的预后越差。本研究中接受2种手术的患者手术前与术后2年MELD评分均不存在差异，这对维持肝硬化患者生存状态具有重要意义。本研究用独创的无创性“三维重建法”检测手术前后患者门静脉压力值，患者痛苦小，避免了有创性的肝静脉压力梯度检测，有助于肝硬化患者门静脉压力的管理，减少因门静脉压力升高引起的相关并发症[4-5]。脾切除和PSE后淋巴细胞的数量及状态发生改变，外周和肝内部分炎症因子有良好的相关性，并且肝内炎症因子水平不易测得，外周血获取相对简单。趋化因子增多及促炎细胞因子增多，可促使肝脏组织中单核-巨噬细胞和T淋巴细胞的浸润。而这些促炎细胞又能分泌大量的细胞因子加剧炎症反应，持续的炎症反应加速肝纤维化进展。单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)是免疫细胞、炎症细胞固有的化学趋化因子，PSE降低患者术后1年外周血的MCP-1水平，且不改变外周血其他细胞因子的水平，与脾切除术患者相比外周血细胞因子水平没有统计学差异。PSE患者术后发生大出血事件和感染事件比率低于脾切除术后患者。研究[6]证实，脾切除后，记忆性B淋巴细胞数量减少，患者患肺炎球菌性肺炎发生风险显著增加[6]。PSE保留了部分脾脏的免疫功能，发生感染事件的风险稍低。正常脾静脉血流量占门静脉血流量的20%左右，门静脉高压时可达70%以上，脾静脉血流量减少进入门静脉的血流量也随之减少。于长辉等[7]认为，PSE减慢门静脉血流速度，可降低食管静脉曲张出血的风险[8]。脾切除术结扎胃短血管及胃网膜左血管，因而脾切除术虽然降低门静脉流速，但阻断了胃底和食管下段的门体侧支循环[9]，加重门静脉系统血液瘀滞，更易形成血栓。

本研究中PSE组患者年龄更大，肝功能储备情况稍差，这也与临床治疗中年老体弱的患者不能耐受脾切除手术而选择部分脾动脉栓塞手术这样的实际情况相符。但2组患者术后的临床效果差异没有统计学意义。PSE具有微创手术的优势，痛感小、住院时间短，危重体弱患者可选择PSE治疗[10-12]。

本研究还存在一些不足：由于是回顾性研究，且肝硬化患者存在凝血功能障碍、全身营养状况不良等各种原因，符合脾切除手术适应证的比率较低。由于PSE治疗肝硬化并发脾亢的疗效还不确切等客观原因，入选患者样本量较小。在今后的研究中中可以针对不同的PSE手术方式及材料进行分层探究。

PSE和脾切除术在改善血细胞数量、MELD评分、细胞因子和门静脉等方面临床疗效差异无统计学意义。术后发生大出血事件与感染的风险较脾切除术低。脾栓塞术引起血小板变化较为缓和，而且该手术方式创口小、保留部分脾脏功能。综上，PSE与脾切术治疗肝硬化引起的脾亢的临床疗效不存在显著差异。

[1] WIESNER R, EDWARDS E, FREEMAN R, et al. Model for end-stage liver disease(MELD) and allocation of donor livers[J]. Gastroenterology, 2003,124(1)： 91-96.

[2] QI X L, LI Z W, HUANG J L, et al. Virtual portal pressure gradient from anatomic CT angiography[J]. Gut, 2015,64(6)： 1004-1005.

[3] CAI M Y, ZHU K S, HUANG W S, et al. Portal vein thrombosis after partial splenic embolization in liver cirrhosis： efficacy of anticoagulation and long-term follow-up[J]. J Vasc Interv Radiol, 2013,24(12)： 1808-1816.

[4] 赵艳玲,郭应兴,马存凯,等.肝硬化门静脉高压形成机制及TIPS治疗新进展[J].中西医结合心血管病电子杂志,2018,6(30)： 13-14.

[5] 万思明.肝硬化门静脉高压并发上消化道出血的相关危险因素分析[J].系统医学,2018,3(2): 50-52.

[6] LEONE G, PIZZIGALLO E. Bacterial infections following splenectomy for malignant and nonmalignant hematologic diseases[J]. Mediterr J Hematol Infect Dis, 2015,7(1)： e2015057.

[7] 于长辉，黄纯炽，张振书.部分脾动脉栓塞术预防肝硬化食管胃底静脉曲张再出血的临床评价[J].南方医科大学学报,2010,30(5): 1138-1140.

[8] 张克勤，贾克东，李娅娅，等.部分脾动脉栓塞联合内镜下硬化治疗重度食管静脉曲张的疗效观察[J].介入放射学杂志,2013,22(6): 504-507.

[9] 覃祖云.部分脾动脉栓塞术与脾切除术治疗肝硬化上消化道出血的疗效比较[J].广西医学,2009,31(4)： 508-509.

[10] LI J, YOU N, DENG C L, et al. Use of iodized oil and gelatin sponge embolization in splenic artery coiling reduces bleeding from laparoscopic splenectomy for cirrhotic portal hypertension patients with complicating hypersplenic splenomegaly： A comparative study[J]. J Laparoendosc Adv Surg Tech A, 2018,28(6)： 713-720.

[11] AHUJA C, FARSAD K, CHADHA M. An overview of splenic embolization[J]. AJR Am J Roentgenol, 2015,205(4)： 720-725.

[12] SANGRO B, BILBAO I, HERRERO I, et al. Partial splenic embolization for the treatment of hypersplenism in cirrhosis[J]. Hepatology, 1993,18(2)： 309-314.