心力衰竭(heart failure, HF)是各种心脏疾病的终末阶段，死亡率和再住院率居高不下[1]。2016年欧洲心脏病学学会(Europe Society of Cardiology, ESC)心力衰竭指南提出射血分数中间值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction, HFmrEF)，是射血分数保留的心力衰竭(heart failure of reduced eiection fraction, HFpEF)和射血分数降低的心力衰竭(heart failure of preserved ejection fraction, HFrEF)之间的一个独特表型，并呼吁这种不同病理生理学心力衰竭亚型的临床特征、治疗和预后值得研究。2018年中国心力衰竭指南也把心力衰竭分以上三种类型[1-2]。目前HFmrEF患者的特征、治疗和结果尚未确定。因此本研究将注册名为“DRAGON”的前瞻性多中心观察性队列研究中，单中心的570例明确诊断的心力衰竭病例资料进行分析，旨在分析HFmrEF人群的临床特征、生化指标和预后。
1 资料与方法
1.1 一般资料
收集2017年7至2018年7月在同济大学附属第十人民医院住院治疗且临床病例资料完整的心力衰竭病例570例，其中男361例，女209例，年龄18～ 88岁。
病例纳入标准： (1) 年龄≥18岁，出院第一诊断为心力衰竭。心力衰竭诊断标准参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[2]。(2)同一患者多次住院以第1次为主。根据左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)分为HFrEF组(LVEF<40%)、HFmrEF组(LVEF 40%～49%)、HFpEF组(LVEF>50%)。
排除标准： (1) 入院无心超检查者。(2) 入院时伴有严重创伤、感染、近期手术。(3) 严重肝肾功能不全及其他系统严重并发症。
本试验无伦理学争议，符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求。
1.2 方法
1.2.1 资料收集 连续收集记录患者的年龄、性别、病因、吸烟史、饮酒史、合并症和心功能分级。其中合并症包括冠心病、高血压、糖尿病、心房颤动等。记录入院血压、心率、NT-proBNP、生化检查、超声结果及用药情况。
1.2.2 实验室检查及心脏彩超检查 实验室检查及心脏超声检查均由专业技术人员完成。做血生化检查的患者均于空腹8h次日清晨抽取静脉血，采用全自动生化分析仪测定肝肾功能血脂等生化指标。肌钙蛋白T、NT-proBNP采用罗氏公司电化学全自动免疫分析系统定量；心脏超声检查均于同济大学附属第十人民医院彩超室进行。患者取左侧卧位，平静呼吸，采用胸骨旁左室长轴切面、二尖瓣短轴切面、心尖四腔心等，测量左室舒张末内径、左室收缩末内径，LVEF。按照改良双平面Simpson法测量LVEF值。(3)相关数据由心内科专业医师录入。
1.3 统计学处理
统计软件使用SPSS 21.0(IBM, Armonk, NY, USA)。正态分布计量资料以均数±标准差表示，非正态分布计数资料以中位数(四分位数)的表示，分类资料以百分比(%)的形式，按不同LVEF的类别分组进行统计描述。计量资料组间比较采用One-way ANOVA检验、Kruskal-Wallis H检验，分类资料比较采用c2检验或Fisher精确检验。计量资料的多重比较采用Tukey-Kramer检验或all pairwise法，分类资料多重比较采用Bonferroni的方法进行校正。所有统计学检验采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 基线特征比较
基线患者特征如表1所示： HFmrEF组的年龄、扩张性心肌病比例介于HFpEF组和HFrEF组患者之间(P<0.0167)。在缺血性心肌病方面，HFmrEF组比例与HFrEF组相当，但高于HFpEF组(P<0.0167)。在房颤、吸烟、饮酒比例方面，HFmrEF组与HFrEF组相当，但低于HFpEF组(P<0.0167)。在女性、高血压、NYHA Ⅱ的比例方面，HFmrEF组与HFpEF组相当，但高于HFrEF组(P<0.0167)。在冠心病、瓣膜性心脏病、NYHA Ⅲ、NYHA Ⅳ的比例方面，HFmrEF组与HFpEF组相当，但低于HFrEF组(P<0.0167)。
表1 3组心力衰竭表型患者的基线特征
Tab.1 Baseline characteristics of three groups of patients with heart failure phenotype 
类别HFrEF(n=190)HFmrEF(n=121)HFpEF(n=259)PP(HFmrEF vs HFrEF)P(HFmrEF vs HFpEF)年龄/岁66±1270±1173±11<0.0010.0260.012女性39(20.5%)52(42.9%)118(45.6%)<0.001<0.0010.147入院收缩压/(mmHg)132±22134±27138±230.0130.0450.728入院舒张压/(mmHg)81±1678±1778±170.6250.5340.871入院心率/(次·min-1)87±2081±1981±180.0040.0160.827吸烟史63(33%)47(39%)49(19%)<0.0010.307<0.001饮酒史10(5.3%)15(12.4%)13(5.0%)0.0170.0240.010NYHA分级 Ⅱ级74(39.4%)84(69.4%)197(77.3%)<0.001<0.0010.24 Ⅲ级80(42.6%)28(23.1%)53(20.8%)<0.001<0.0010.31 Ⅳ级34(18.1%)9(7.4%)5(2%)<0.001<0.0010.24既往病史 冠心病129(67.9%)65(53.7%)151(58.3%)0.0270.0120.401 高血压109(57.4%)88(72.7%)174(67.2%)0.0140.0060.276 糖尿病68(35.8%)37(30.6%)92(35.5%)0.5820.3430.343 心房颤动29(15.3%)18(14.9%)99(38.2%)<0.0010.926<0.001 脑卒中/TIA21(11.1%)21(17.4%)53(20.5%)0.0300.1130.476 慢性阻塞性肺病7(3.7%)3(2.5%)9(3.5%)0.8340.5570.605心力衰竭病因 缺血性心肌病144(75.8%)103(85.1%)187(72.2%)0.0220.0470.006 扩张型心肌病30(15.8%)4(3.3%)0(0%)<0.0010.0010.003 肥厚性心肌病1(0.5%)3(2.5%)10(3.9%)0.0790.1360.490 高血压心脏病5(2.6%)4(3.3%)9(3.5%)0.8760.7290.933 瓣膜性心肌病8(4.2%)0(0%)2(0.8%)0.0060.0220.332
P值为3组患者的比较；1mmHg=0.133kPa
2.2 生化检查比较
由表2可知，HFmrEF组的NT-pro-BNP浓度介于HFpEF组和HFrEF组患者之间(P<0.005)。HFmrEF组的肌钙蛋白T最高(P<0.005)。在血红蛋白、CRP、间接胆红素、谷草转氨酶、谷丙转氨酶浓度方面，HFmrEF组与HFrEF组相当，但高于HFpEF组(P<0.005)。在促甲状腺激素方面，HFmrEF组与HFrEF组相当，但低于HFpEF组(P<0.005)。在血尿酸方面，HFmrEF组与HFPEF组相当，但低于HFrEF组(P<0.005)。
表2 3组心力衰竭表型患者的实验室检查特点
Tab.2 Characteristics of laboratory examination of three groups of patients with heart failure phenotype
项目HFrEF(n=190)HFmrEF(n=121)HFpEF(n=259)PP(HFmrEF vs HFrEF)P(HFmrEF vs HFpEF)血红蛋白/(g·L-1)133±21.2130±20.5124±21.2<0.0010.4720.026CRP/(mg·L-1)a6.0(3.0,15.6)6.2(3.2,44.7)3.23(3.02,8.5)0.1441.000<0.001谷丙转氨酶/(U·L-1)a28.1(16.0,45.8)23.5(14.1,44.7)18.6(12.7,29.9)0.0020.4430.002谷草转氨酶/(U·L-1)a28.8(20.7,53.1)34.8(21,91.7)22.8(16.9,36.2)0.0050.316<0.001白蛋白/(g·L-1)39.9±4.939.2±4.639.7±5.20.5090.4850.655间接胆红素/(μmol·L-1)11.7±9.411.0±6.68.7±6.0<0.0010.7160.020直接胆红素/(μmol·L-1)5.7±5.95.3±4.14.8±6.10.2590.8900.675血肌酐/(μmol·L-1)104.0±49.6102.9±49.797.0±42.20.2350.9740.482血尿素氮/(μmol·L-1)8.0±3.69.1±10.17.5±4.90.0660.2880.051血尿酸/(μmol·L-1)468±161.8401.3±146.6389.1±131.4<0.001<0.0010.730总胆固醇/(mmol·L-1)3.80±1.063.74±1.093.74±1.040.7990.8490.999三酰甘油/(mmol·L-1)1.38±0.841.36±0.861.39±0.960.9540.9810.949高密度脂蛋白/(mmol·L-1)1.01±0.311.05±0.631.12±0.500.0940.7890.469低密度脂蛋白/(mmol·L-1)2.19±0.912.93±8.532.04±0.890.1370.2800.121血钾/(mmol·L-1)4.0±0.64.1±0.64.0±0.50.2940.3670.302血钠/(mmol·L-1)140.4±10.7140.6±3.6141.4±9.40.4490.9900.660血钙/(mmol·L-1)2.22±0.162.23±0.332.19±0.170.2110.9850.311D二聚体/(mg·L-1)1.3±1.81.1±1.81.0±1.70.2030.6950.768促甲状腺素/(mIU·L-1)2.33±2.071.69±1.522.53±2.750.0110.0850.006游离T3/(pmol·L-1)4.15±0.924.05±0.784.3±0.980.4970.7000.987游离T4/(pmol·L-1)19.07±6.7017.6±3.1216.8±3.95<0.0010.0620.300肌钙蛋白T/(ng·mL-1)0.60±1.652.27±6.060.38±1.27<0.001<0.001<0.001NT-proBNP/(pg·mL-1)a2966(1401,7020)1609(580,4070)1146(664,2485)<0.0010.0230.0491
P值为3组患者的比较，a为非正态分布数据
2.3 超声心动图比较
HFmrEF组的左室舒末内径、左室收缩末内径介于HFpEF组和HFrEF组患者之间(P<0.001)。在室间隔厚度、左室后壁厚度方面，HFmrEF组与HFpEF组相当，但高于HFrEF组(P<0.005)。在左房内径方面，HFmrEF组与HFPEF组相当，但低于HFrEF组(P<0.001)，见表3。
表3 3组心力衰竭表型患者的超声心动图特点
Tab.3 Echocardiographic characteristics of three groups of patients with heart failure phenotype
项目HFrEF(n=190)HFmrEF(n=121)HFpEF(n=259)P(HFmrEF vs HFrEF)P(HFmrEF vs HFpEF)左房内径/mm44.4±7.440.2±841.3±6.2<0.0010.309左室舒张末内径/mm57.1±8.849.8±7.349.5±5.1<0.001<0.001左室收缩末内径/mm46.4±1035.8±7.830.1±4.9<0.001<0.001室间隔厚度/mm9.8±1.311.2±6.910.8±2.20.0040.659左室后壁厚度/mm9.7±1.110.2±2.810.1±1.40.0280.899LVEF(%)29.6±5.643.5±2.958.2±4.1<0.001<0.001
2.4 临床用药比较
关于入院时的药物治疗，在诺欣妥的应用方面，HFmrEF组与HFrEF组相当，但高于HFpEF组(P<0.001)。在硝酸脂类的应用方面，HFmrEF组与HFrEF组相当，但低于HFpEF组(P<0.0167)。在他汀的应用方面，HFmrEF组与HFpEF组相当，但高于HFrEF组(P<0.0167)，在利尿剂、螺内酯的应用方面，HFmrEF组与HFpEF组相当，但低于HFrEF组(P<0.001)，见表4。
表4 3组心力衰竭表型患者的临床用药特点
Tab.4 Clinical characteristics of three groups of patients with heart failure phenotype [n(%)]
药物HFrEF(n=190)HFmrEF(n=121)HFpEF(n=259)PP(HFmrEF vs HFrEF)P(HFmrEF vs HFrEF)诺欣妥36(18.9%)11(9.1%)2(0.8%)<0.0010.018<0.001ACEI36(18.9%)21(17.4%)33(12.7%)0.1770.7240.230ARB70(36.8%)48(39.7%)131(50.6%)0.0090.6160.047β受体阻滞剂162(85.3%)93(76.9%)180(69.5%)0.0010.0600.137抗血小板药160(84.2%)109(90.1%)210(81.1%)0.0830.1400.026他汀类145(76.3%)107(88.4%)218(84.2%)0.0150.0080.272利尿剂142(74.7%)61(50.4%)122(47.1%)0.000<0.0010.548螺内酯140(73.7%)55(45.5%)105(40.5%)<0.001<0.0010.366硝酸酯类49(25.8%)26(21.5%)88(34.0%)0.0250.3870.013CCB29(15.3%)29(24%)87(33.6%)<0.0010.0550.058
P值为3组患者的比较；组间计数资料比较，P<0.0167为差异有统计学意义；ACEI为血管紧张素转换酶抑制剂，ARB为血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，CCB为钙通道阻滞
2.5 预后
本研究入组心力衰竭患者570例，其中完成随访535例，失访35例，失访率6%。平均随访(13±3.65)月，死亡62例，全因死亡率为 10.8%。用Log rank检验及kaplan-meier曲线表明3组间死亡率无统计学差异，见图1。
图1 3组心力衰竭表型患者死亡率的kaplan-meier曲线
Fig.1 The Kaplan-Meier curve of the mortality in three groups of heart failure phenotypes
3 讨 论
自2016年欧洲心脏病学会在新指南中提出HFmrEF概念以来，各种临床研究逐渐在这一灰色地带聚焦。据了解，本研究作为国内少数的大型前瞻性队列研究之一，对各种类型心力衰竭患者的临床特点进行探索，具有重要的临床价值和指导意义。本研究中HFmrEF、HFpEF、HFrEF患病率分别为21.2%、45.5%和33.3%，与Shiga等[3]及周浩彬等[4]的研究一致。
本研究发现，HFmrEF组的年龄、扩张性心肌病比例、NT-proBNP浓度、左室舒张末内径、左室收缩末内径介于HFpEF组和HFrEF组之间。HFmrEF组在缺血性心肌病、房颤比例，肝功能、促甲状腺激素方面与HFrEF组相似，且与HFpEF组比较差异有统计学意义。HFmrEF组在女性、高血压、NYHA Ⅲ、NYHA Ⅳ的比例、血尿酸、左房内径、室间隔厚度、左室后壁厚度方面与HFpEF组相似，且与HFrEF组比较差异有统计学意义。
HFmrEF在老年、女性患者中更多见，这与HFpEF类似[5]。HFmrEF患者中，冠心病发病率较高，缺血性心肌病比例明显大于其他类型，但总体而言更接近HFrEF患者比例，这与既往研究类似[6-7]，可能是HFmrEF的一个重要特点。同时，据研究报道，未经控制的高血压是HFmrEF的独立危险因素，积极控制血压可明显改善HFmrEF患者的预后[8]。HFmrEF组肌钙蛋白明显高于其他两种类型心力衰竭，提示HFmrEF患者急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)的发病率明显增高，这与病因的结论是一致的，仍然提示冠心病是HFmrEF最常见的并发症。另外，心力衰竭标志物提示HFmrEF组的标志物水平基本介于HFrEF组及HFpEF组之间。提示HFmrEF的心功能损害可能介于两者之间，这与大部分研究的结果类似[5，8]。在NYHA Ⅲ、NYHA Ⅳ的比例、血尿酸方面，HFrEF 组高于 HFmrEF 和 HFpEF 2组患者。在谷丙转氨酶及谷草转氨酶方面，HFrEF组和HFmrEF组高于HFpEF组患者。这也进一步支持了HFrEF 组NT-pro-BNP浓度更高，病情更重。在重度心功能受损时，心力衰竭患者往往出现肝淤血，肝功能受损。对于其他特征，本研究结果与之前GWTG-HF的报告大体一致[9-10]，显示了HFmrE患者的中间特征。
心超提示HFmrEF组左室内径大小介于HFrEF组和HFpEF组之间，三尖瓣反流程度最小，室间隔厚度、左室壁厚度与HFpEF组相当，高于HFrEF组。HFmrEF组左房内径与HFpEF组相当，但低于HFrEF组。总体分析心脏超声情况，3组患者均出现左室重构伴肥大，HFrEF患者左心室质量最高，HFmrEF次之，HFpEF最小。HFpEF和HFmrEF的左室肥大是由同心重塑引起，尽管程度较轻，但在HFrEF患者中却存在偏心肥大。因此，在左心室重构方面，HFmrEF像HFpEF和HFrEF之间的一种过渡的中间阶段。HFrEF患者心脏改变多为离心性肥大，其主要原因是心脏长期容量负荷过重，心室舒张期心室壁张力逐渐增大，心肌细胞肥大，导致心室内径腔逐渐增大，因此心脏发生离心性肥大[11]。HFpEF患者心脏改变多为向心性肥大。其主要是因为HFpEF患者长期压力负荷过重，引起心室壁张力逐渐增大，从而引起心肌纤维组织增生，室壁厚度增加，形成向心性肥大[12-13]。研究表明，HFmrEF及HFpEF患者中，仅部分发生明显神经内分泌激活，并引起心肌重构，相对改变不明显的亚组，预后明显差[14]。如合并低钠血症，预后更差[15]。
至于用药情况，HFmEF组与HFrEF组更接近，使用更多的诺欣妥，更少的硝酸酯类药物。但在他汀类药物、利尿剂及螺内酯的应用上与HFpEF组相似。目前对HFpEF的治疗，欧洲心脏病协会建议多从改善心力衰竭症状，治疗原发病着手，推荐使用利尿剂来缓解心力衰竭症状，同时建议控制血压、改善心肌缺血、控制心室率来改善患者左室壁的顺应性[16]。
心力衰竭的预后总体较差，但HFmrEF心力衰竭患者的预后是否比其它类型心力衰竭好或有类似的结局仍有争议。目前的分析发现HFmrEF组患者的全因死亡率与HFrEF组和HFpEF组相似，差异无统计学意义。这与强化与标准药物治疗老年充血性心力衰竭(TIME-CHF)研究一致[3-4,7]。本研究有一定的局限性，因为收集了住院期间的左室射血分数数值，不能随访到患者出院治疗后左室射血分数的变化情况。今后可以设计更大的样本量来表明基线特征和预后更可靠。
综上所述，本研究表明HFmrEF占所有心力衰竭患者比例约20%，是一种较为常见的心力衰竭类型；HFmrEF组冠心病多，缺血性心肌病为主要病因；HFmrEF组人群特点与HFpEF组类似，但临床特点与HFrEF组更接近，药物治疗与HFrEF组相似；总体而言，HFmrEF组多方面特征介于另2组之间，但1年预后与其它2组差异无统计学意义。
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