术前血清前白蛋白水平与直肠癌NOSES术后住院时间的相关性

直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率一直位于前列，且仍呈上升趋势[1-2]。在保证肿瘤根治效果的同时，努力减少患者的创伤和住院费用及疾病负担一直是外科医师追求的目标[3]。3D腹腔镜经自然腔道取标本手术(natural orifice specimen extraction surgery，NOSES)治疗直肠癌已被证实具有与传统腹腔镜腹部辅助切口直肠前切除术相似的安全性和肿瘤学疗效，并且NOSES能显著缩短患者术后住院时间，加快术后恢复；而缩短患者的术后住院时间是控制其住院费用和疾病负担的必要途径[4-7]。多项研究表明，患者的一般营养状况是影响结直肠癌、肝癌等肿瘤患者术后恢复、预后及生存质量的重要因素[8-9]。前白蛋白是由肝细胞、胰岛α细胞等合成和分泌的一种半衰期很短的急性负时相反应蛋白，在机体应激反应、坏死组织清除、组织修复等生理过程中扮演着重要角色；相较于白蛋白、转铁蛋白等，前白蛋白能够更加敏感地反应机体的一般营养状况[10]。有研究表明，前白蛋白与肝癌、胃癌、结直肠癌等肿瘤患者的生存预后密切相关[11-12]。然而，前白蛋白与直肠癌切除术的近期预后的关系仍不确切，尤其是在直肠癌NOSES患者中尚缺乏相关研究。因此，本研究通过检测直肠癌NOSES患者术前的血清前白蛋白以及各项临床病理指标，探究术前血清前白蛋白水平是否与直肠癌NOSES术后住院时间存在相关性，从而进一步探讨直肠癌NOSES术后延迟出院的可能危险因素，以期为直肠癌NOSES术后近期预后的预测评估提供临床思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用回顾性队列研究方法，选取2016年1月1日至2017年6月30日在同济大学附属东方医院胃肠肛肠外科行3D腹腔镜NOSES的73例直肠癌患者作为研究对象，其中男42例，女31例。本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求；患者及家属均已签署知情同意书。纳入标准： (1)术后病理学检查确诊为直肠腺癌；(2)手术方式为3D腹腔镜腹部无切口标本经直肠拖出或经肛门翻出直肠前切除术；(3)年龄大于18周岁；(4)临床病理资料完整。排除标准： (1)术前行新辅助放化疗；(2)急诊手术；(3)肿瘤多发；(4)合并其他肿瘤或严重心肺肝肾疾病或严重感染；(5)临床病理资料缺失。

1.2 资料收集

收集研究对象的一般资料如姓名、年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)；记录术前实验室检查结果：白细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、凝血酶原时间、总蛋白、白蛋白、前白蛋白、空腹血糖、糖化血红蛋白、癌胚抗原、糖类抗原19-9。以本院实验室检查的正常范围值为标准进行分组。本院实验室检查中前白蛋白的正常范围值下界为220mg/L，因此本研究以220mg/L作为截断值来定义低前白蛋白组(前白蛋白<220mg/L)和正常前白蛋白组(前白蛋白≥220mg/L)。

收集肿瘤病理特征如肿瘤距齿状线距离、肿瘤最长直径、肿瘤组织学分级、脉管内癌栓、神经侵犯、淋巴结转移数目、TNM分期[13]等，记录手术情况如手术时间、术中出血量、输血，以及术后情况如术后首次肛门排气时间、术后首次进食流质时间、术后吻合口瘘等并发症情况以及术后住院时间和住院总费用。

1.3 指标检测

手术前采集研究对象禁食12h后的空腹静脉血，检测白细胞、红细胞、血小板、前白蛋白、空腹血糖、癌胚抗原、糖类抗原19-9等指标；采集研究对象的肿瘤距齿状线距离(≤5cm为低位直肠癌，>5cm为高位直肠癌)、TNM分期等肿瘤标本的病理资料。

1.4 统计学处理

采用SPSS 24.0统计软件对所有数据进行统计学分析。正态分布的计量资料以

表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。Pearson相关性分析用于分析两正态分布变量的相关性；Spearman相关性分析用于分析非正态分布的变量与术前血清前白蛋白的相关性。采用Kaplan-Meier生存分析法对患者的术后住院时间进行计算分析。使用单因素和多因素Cox比例风险回归模型分析患者的临床病理特征对术后住院时间的影响，并评估影响患者术后住院时间的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般人口学特征

本研究的研究对象共73例，年龄38～86岁，平均年龄为(60.40±1.39)岁，BMI为(22.30±0.30) kg/m2；术前的前白蛋白水平为(224.95±7.78) mg/L。其中男性42例，平均年龄为(63.21±1.64)岁，BMI为(22.64±0.40) kg/m2，术前的前白蛋白水平为(243.64±11.10) mg/L；女性31例，平均年龄为(56.58±2.27)岁，BMI为(21.83±0.45) kg/m2，术前的前白蛋白水平为(199.61±8.74) mg/L。

2.2 不同前白蛋白水平患者的一般资料比较

低前白蛋白组(前白蛋白<220mg/L)患者的身高、体质量、红细胞、血红蛋白、总蛋白、白蛋白均明显低于正常前白蛋白组(前白蛋白≥220mg/L)；而低前白蛋白组患者的术后首次肛门排气时间、术后首次进食流质时间、术后住院时间均明显大于正常前白蛋白组，住院费用也明显多于正常前白蛋白组；差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

Tab.1 Comparison of characteristics among between groups with different prealbumin levels

2.3 前白蛋白水平与各临床特征之间的相关性

相关性分析结果显示，术前的前白蛋白水平与身高(r=0.306，P=0.008)、体质量(r=0.360，P=0.002)、BMI(r=0.259，P=0.027)、男性(r=0.338，P=0.003)、白细胞(r=0.287，P=0.014)、红细胞(r=0.449，P=0.000)、血红蛋白(r=0.453，P=0.000)、总蛋白(r=0.449，P=0.000)、白蛋白(r=0.570，P=0.000)呈正相关，与凝血酶原时间(r=-0.291，P=0.013)、糖类抗原19-9(r=-0.239，P=0.042)、神经侵犯(r=-0.268，P=0.022)、术后首次肛门排气时间(r=-0.351，P=0.003)、术后首次进食时间(r=-0.342，P=0.003)、术后住院时间(r=-0.265，P=0.023)、住院费用(r=-0.354，P=0.002)呈负相关，见表2。

2.4 术前低前白蛋白是直肠癌NOSES术后延迟出院的独立危险因素

直肠癌NOSES术后住院时间在不同前白蛋白组间存在显著差异，且与术前的前白蛋白水平呈显著负相关。进而采用Kaplan-Meier生存曲线法对低前白蛋白组和正常前白蛋白组患者的术后住院时间进行计算分析，并以Log-rank法进行比较检验。结果显示，低前白蛋白组患者的术后住院天数明显大于正常组，术后10d的出院率分别为36.11%和48.65%，见图1。

本研究进一步构建了Cox比例风险回归模型，并将患者的一般资料和术前临床指标及手术相关临床病理特征等因素纳入此模型进行分析。单因素分析结果显示，术前低前白蛋白、低位直肠癌与术后住院时间密切相关；多因素分析结果证实，术前低前白蛋白(HR=1.861，P=0.013)以及低位直肠癌(HR=1.786，P=0.020)是影响直肠癌NOSES术后延迟出院的独立危险因素，见表3。

3 讨论

直肠癌是一种高发病率、高死亡率的恶性肿瘤，对人民生命健康造成了重大危害，耗费了大量医疗资源，造成了庞大的医疗负担[1-3]。如何在保证直肠癌根治效果和生存率的同时，将手术对患者的创伤降到最低，降低住院费用，减轻患者和国家的医疗负担，一直是临床研究的重点和难点，具有急迫的现实意义[3]。随着新器械、新技术的发展，微创外科逐渐成为解决之一难题的最佳方案[14]。NOSES是新近发展的一类使用腹腔镜器械等设备完成腹腔内手术操作，经自然腔道(直肠或肛门等)取标本的腹壁无辅助切口手术[15-16]。该技术通过使用常规微创手术器械，结合独特的消化道重建方式以及标本取出途径，术后腹壁仅存留几处戳卡疤痕，既保证了肿瘤的根治性切除，同时也能达到最佳的微创效果，被誉为“微创中的微创”[5,16]。直肠癌NOSES是一种巧妙结合了腹腔镜手术的操作优势和NOSES的微创理念的新兴手术方式。我院作为国内率先开展该手术方式的单位之一，已经积累了大量的3D腹腔镜腹部无切口直肠前切除术病例和丰富的手术经验[4,17-19]。众多研究已证实，它具有与传统腹腔镜腹部辅助切口直肠前切除术相似的安全性和肿瘤学疗效，而且有利于患者的术后恢复，可以明显缩短术后住院时间，降低住院费用，减轻疾病负担[5-7]。患者术前的一般营养状况、合并症、手术方式及操作、术后护理等都分别在一定程度上影响着患者的术后康复进程[8-9,20-21]。本研究尝试以患者术前的一般营养状况为切入点，探讨其对直肠癌NOSES术后恢复、术后住院时间及住院费用等的影响。前白蛋白是一种半衰期很短的急性负时相反应蛋白，在机体应激反应、坏死组织清除、组织修复等生理过程中扮演着重要角色；能够敏感地反应人体的一般营养状况[10]。研究显示，前白蛋白与肝细胞癌、胃癌、结肠癌等患者的术后预后密切相关，是影响其长期生存的独立危险因素[11-12]。然而，前白蛋白与肿瘤近期预后关系的研究仍几近空白，尤其是在直肠癌NOSES手术方面。

本研究通过回顾性研究于本中心行3D腹腔镜腹部无切口直肠前切除术的73例直肠癌患者，收集并分析其年龄和BMI等一般资料、术前的血清前白蛋白水平等实验室检查资料、肿瘤TNM分期等肿瘤病理特征、手术相关情况、术后恢复情况和术后住院时间及住院费用等，发现患者的身高、体质量、术前红细胞、术前总蛋白、术后首次肛门排气时间、术后首次进食时间、术后住院时间和住院费用等在不同的前白蛋白组间存在明显差异。进一步的相关性分析研究还发现术前的血清前白蛋白水平与患者的身高、体质量、BMI、术前白细胞、红细胞、血红蛋白、总蛋白、白蛋白等反应人体营养状况的相关指标呈正相关，而与术前凝血酶原时间、糖类抗原19-9、神经侵犯、术后首次肛门排气时间、术后首次进食时间、术后住院时间和住院费用等呈负相关；过低的术前血清白蛋白水平是不利于术后康复的，这与以往研究和设想相符合[20]。本研究进一步运用Kaplan-Meier生存曲线法和Cox比例风险回归模型对术前血清前白蛋白水平与术后住院时间的关系进行验证。结果证实，术前低前白蛋白与术后住院时间密切相关，是影响直肠癌NOSES术后延迟出院的独立危险因素；低前白蛋白组患者的术后住院天数明显大于正常组，术后平均住院时间较后者要多出2.27d，平均住院费用也要多出0.61万元。但本研究作为一个单中心回顾性研究，具有一定的局限性，仍需要扩大样本量开展多中心、前瞻性研究来进一步验证这种相关性及术前血清前白蛋白对直肠癌NOSES术后近期预后的预测作用。

近年来，研究者们已经逐渐开始认识到以血清前白蛋白为代表的反应患者一般营养状况的各项实验室检查指标在肿瘤患者，尤其是术后康复中的影响。肿瘤患者在围手术期处于高代谢状态，丢失、消耗了大量的蛋白质，正是需要机体大量合成各种蛋白质来应对这一状态，进而促进患者术后吻合口与伤口的愈合、体力状态的维持与恢复等。当患者一般营养状况不佳时，机体处于负氮平衡中，前白蛋白等蛋白质的消耗明显增加，而合成显著减少；且前白蛋白作为一种半衰期很短的急性负时相反应蛋白，能够非常灵敏地反应机体蛋白质合成与消耗的总体状态，当机体处于亚健康状态时即能作出反映，能够先期体现患者的一般营养状况，对早期准确预测患者的术后恢复情况具有重要价值[20-21]。本研究进一步证实了前白蛋白对直肠癌NOSES术后住院时间、住院费用等近期预后的影响和预测作用，为其预测评估及缩减住院时间和住院费用提供了临床思路；通过提升患者术前的前白蛋白水平可能有助于改善预后。

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