2型糖尿病和骨质疏松是内分泌代谢领域最常见的慢性疾病[1]，两者在老年人中往往同时存在，并且2型糖尿病患者发生骨折的风险明显高于非糖尿病患者[2-3]。来自妇女健康倡议观察队列(women’s health initiative observational cohort, WHI)的研究结果显示，女性糖尿病患者桡骨远端、足踝和椎体等多部位骨折的发生率均升高，并发现2型糖尿病患者的髋部骨折发生风险增加40%[4]。统计数据显示，发生髋部骨折后1年之内，死于各种并发症者高达20%，而存活者中约50%致残，导致生活不能自理[5]。并且，发生初次骨折后再次骨折的发生风险明显升高[6]。另外，糖尿病合并骨折的治疗较非糖尿病患者更加复杂和困难，预后更差[7]。因此，及时识别出2型糖尿病患者中的高骨折风险人群具有重要的临床价值。
对一个特定的骨密度值，2型糖尿病患者的骨折发生风险高于非糖尿病患者[8]，但其骨密度值较非糖尿病患者可升高[9]、降低[10]或无差异[11]。研究显示，在非糖尿病患者中血脂与骨折发生有关。血清高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)和三酰甘油(triglyceride, TG)水平降低可增加腰椎骨折的发生风险[12]，且腰椎骨折患者的血清总胆固醇(total cholesterol, TC)水平高于非骨折患者[13]，血清TC水平升高与腰椎骨折降低有关，TC水平每升高0.026mmol/L，腰椎骨折风险可降低2.2%[14]。但也有研究发现血清TC水平与骨质疏松的发生不相关[15]。但这些结果主要是在非亚洲人群中开展、未区分糖尿病人群、大部分研究没有纳入骨转换标志物，因此观察2型糖尿病患者中血脂谱与骨转换标志物和骨密度的关系，可更清晰地了解2型糖尿病患者中血脂与骨代谢指标和骨密度的关系。
本研究通过分析1182例2型糖尿病患者的血脂谱与骨代谢标志物和骨密度的关系，观察2型糖尿病患者血脂相关指标对骨代谢的影响，为2型糖尿病患者骨代谢异常和高骨折发生率的发生机制提供线索。
1 资料与方法
1.1 一般资料
该回顾性研究收集2016年6月—2018年6月在同济大学附属同济医院内分泌代谢科住院的2型糖尿病患者3430例，排除影响骨代谢性的疾病(甲状旁腺功能亢进症、血液系统疾病、肾脏疾病、严重肝功能不全及其他继发性骨质疏松的原因)、高钙血症、糖尿病酮症酸中毒、乳酸酸中毒、严重心血管疾病及血清肌酐>100μmol/L的患者，最终纳入2型糖尿病患者1182例，其中包括74例初发2型糖尿病患者。纳入人群的年龄为20～83岁。
1.2 诊断标准
根据1999年WHO糖尿病专家委员会提出的诊断标准: (1) 糖尿病症状加随机血糖≥11.1mmol/L，或(2) 空腹血糖≥7.0mmol/L，或(3) 口服葡萄糖耐量试验中2 h血糖≥11.1mmol/L，若无症状，需要隔日再测1次予以确定诊断。或有2型糖尿病病史的患者，或现在正在服用降糖药物或胰岛素治疗。
1.3 资料收集
所有研究对象接受常规体格检查，包括身高(cm)、体质量(kg)、血压(静息状态血压，mmHg，1mmHg=0.133kPa)，并计算BMI(kg/m2)。
研究对象在空腹状态下进行血常规、尿常规、肝肾功能指标、糖代谢(空腹血糖、糖化白蛋白、糖化血红蛋白)、胰岛功能(空腹胰岛素和空腹C肽)、血脂谱[TC、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、HDL-C、TG和游离脂肪酸(free fatty acid, FFA)]、骨代谢相关指标(血钙、血磷、骨特异性碱性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶5b、骨钙素、Ⅰ型前胶原N端肽、Ⅰ型胶原C端肽)及其调节激素甲状旁腺激素(parathyroid harmone, PTH)和25羟维生素D[25(OH)D]等测定。生化指标采用advia-1650化学自动分析仪(拜耳诊断，美国)检测，骨碱性磷酸酶和抗酒石酸酸性磷酸酶5b用固相单克隆抗体酶联免疫法测定，骨钙素、PTH、25(OH)D、Ⅰ型前胶原N端肽、Ⅰ型胶原C端肽用电化学发光法测定(Roche Diagnostics)。双能X线骨密度仪为豪洛捷公司生产(北京)，所有患者均测定腰椎1～4、股骨颈和全髋的骨密度。
1.4 统计学处理
采用SPSS 17.0统计软件进行分析。计量资料符合正态分布且方差齐，以
表示，非正态分布用中位数表示。应用Pearson相关分析和Logistic多元回归分析确定血脂各指标与骨代谢指标和骨密度的关系。其中组间差异应用t检验，相关性分析采用线性相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 研究对象的基本资料和临床特征
根据1182例2型糖尿病患者的骨密度值，分成骨量正常(n=323)、骨量减少(n=572)和骨质疏松(n=287)3组。骨质疏松组患者的年龄最大，绝经比例最高，男性所占比例最少，BMI最低，谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平最低，伴碱性磷酸酶水平最高。糖代谢指标显示，骨质疏松组糖化血红蛋白水平最高且空腹C肽水平最低。3组间骨代谢相关指标比较显示，骨质疏松组的抗酒石酸酸性磷酸酶、骨钙素和校正后的血钙水平最高。其他指标3组间差异无统计学意义，见表1。
表1 研究对象的基本资料和临床特征
Tab.1 Basic data and clinical characteristics of the subjects
项目总人数(n=1182)骨量正常(n=323)骨量减少(n=572)骨质疏松(n=287)P年龄/岁49.57±27.2555.00±23.4659.29±21.1465.73±20.08<0.001男性(%)129(52.9%)37(55.2%)71(60.2%)21(35.6%)0.008绝经后103(42.2%)22(32.8%)44(37.3%)37(62.7%)0.001抽烟53(21.7%)17(25.4%)29(24.6%)7(11.9%)0.101饮酒26(10.7%)9(13.4%)16(13.6%)1(1.7%)0.038BMI/(kg·m-2)25.28±3.8727.22±4.2325.26±3.4923.11±2.99<0.001脂代谢 TG/(mmol·L-1)1.60(1.13～2.29)1.67(1.20～2.71)1.60(1.09～2.20)1.49(1.08～1.89)0.075 TC/(mmol·L-1)4.89(4.12～5.75)4.86(4.32～5.75)4.89(4.10～6.01)4.89(4.03～5.50)0.917 LDL-C/(mmol·L-1)3.38±0.953.44±0.993.37±1.003.35±0.810.864 HDL-C/(mmol·L-1)1.02±0.240.97±0.211.03±0.261.05±0.240.094 FFA/(mmol·L-1)0.52(0.42～0.58)0.52(0.44～0.61)0.52(0.40～0.56)0.52(0.49～0.61)0.266肝功能 总蛋白/(g·L-1)65.90(62.43～69.70)66.60(62.90～70.80)65.70(62.08～69.43)65.90(61.90～67.90)0.181 白蛋白/(g·L-1)38.92±3.8939.68±3.7638.93±4.1838.04±3.250.060 谷丙转氨酶/(U·L-1)24.00(15.00～40.00)29.00(20.00～51.00)24.00(15.00～38.00)16.00(12.00～28.00)<0.001 谷草转氨酶/(U·L-1)19.00(16.00～29.00)23.00(17.00～34.00)19.00(16.00～32.25)18.00(15.00～21.00)0.006 碱性磷酸酶/(U·L-1)94.00(79.25～116.00)92.00(76.00～103.00)94.00(79.00～115.00)97.00(90.00～123.00)0.016肾功能 肌酐/(μmol·L-1)71.00(62.00～81.00)71.00(63.00～82.00)73.00(62.00～81.50)67.00(61.00～78.00)0.212糖代谢 空腹血糖/(mmol·L-1)9.39(7.40～12.19)9.39(7.10～11.40)9.39(7.47～12.29)9.43(7.86～12.52)0.448 糖化血红蛋白(%)10.83±2.4410.27±2.5410.78±2.4711.58±2.100.010 空腹胰岛素/(pmol·L-1)10.66(8.14～12.93)10.66(9.07～14.31)10.66(7.33～12.70)10.66(7.64～12.06)0.118 空腹C肽/(nmol·L-1)1.19(0.77～1.82)1.36(0.99～2.13)1.19(0.76～1.78)1.04(0.65～1.60)0.022骨代谢相关指标 BALP/(μg·L-1)18.30(15.00～22.23)18.10(13.50～20.20)18.30(15.35～22.13)18.30(15.70～26.20)0.083 P1NP/(ng·mL-1)38.20(31.83～51.11)38.20(32.50～49.41)38.20(30.54～47.22)38.20(33.40～56.10)0.269 OC/(ng·mL-1)12.83(10.92～16.13)12.83(11.01～15.44)12.83(10.08～14.85)15.19(12.71～19.57)0.001
(续表1)
项目总人数(n=1182)骨量正常(n=323)骨量减少(n=572)骨质疏松(n=287)P TRAP5b/(U·L-1)2.34±0.652.18±0.612.32±0.592.57±0.740.003 CTX/(ng·mL-1)0.38(0.27～0.53)0.38(0.24～0.55)0.38(0.27～0.47)0.44(0.32～0.71)0.056 血钙/(mmol·L-1)2.21±0.122.22±0.102.21±0.112.23±0.140.454 校正后血钙/(mmol·L-1)2.24±0.102.23±0.082.23±0.082.26±0.140.039 血磷/(mmol·L-1)1.22±0.201.24±0.161.21±0.201.21±0.230.561 PTH/(pg·mL-1)39.00(31.70～48.72)39.00(31.78～49.14)39.00(32.47～48.44)39.00(29.40～48.87)0.574 25(OH)D/(nmol·L-1)31.68(25.16～42.49)33.73(25.43～42.78)31.68(24.82～43.62)30.20(23.67～39.24)0.239
BALP: 骨碱性磷酸酶；P1NP: Ⅰ型前胶原N端肽；OC: 骨钙素；TRAP5b: 抗酒石酸酸性磷酸酶5b；CTX: Ⅰ型胶原C端肽
2.2 2型糖尿病患者血脂谱与骨密度和骨代谢相关指标的关系
采用Pearson相关分析TG、TC、LDL-C、HDL-C和FFA与腰椎1～4、股骨颈和全髋部位骨密度的相关性，结果发现血脂各指标与各部位骨密度无相关关系，见表2。同时采用Spearman相关分析(非正态分布数据，包括BALP、P1NP、OC、CTX)和Pearson相关分析(正态分布数据，包括TRAP5b)测定TG、TC、LDL-C、HDL-C和FFA与骨代谢指标的关系，结果显示血脂各指标与骨代谢指标无相关关系，见表3。并进一步利用Pearson相关分析血脂各指标与白蛋白校正后血钙和血磷及利用Spearman相关分析PTH和25(OH)D的相关性，发现血清游离脂肪酸与血磷呈负相关(r=-0.148，P<0.000)，其他均无相关性，见表2、图1。
图1 血清FFA与血磷的相关性
Fig.1 Correlation between free fatty acid and phosphorus
2.3 校正相关因素后血清磷与FFA的相关性变化
由于FFA水平受影响因素较多，进一步通过校正年龄、是否绝经、血糖控制情况(糖化血红蛋白)、胰岛功能(C肽)、TG及血磷调节激素后，观察对游离脂肪酸和血磷相关性的影响。偏相关分析结果发现，无论是校正年龄和绝经状态，还是糖化血红蛋白、C肽和TG，均不影响FFA和血磷的相关性。进一步校正PTH或25(OH)D后，发现FFA和血磷仍呈显著负相关。同时校正上述各因素后，FFA和血磷的负相关关系仍存在(r=-0.202，P<0.000)，见表3。
表2 2型糖尿病患者血脂各指标与骨密度和 骨代谢相关指标的关系
Tab.2 The relationship between serum lipids with bone mineral density and bone metabolic markers in type 2 diabetes patients
项目TGTCLDL-CHDL-CFFA腰椎1～4r-0.09-0.050.022-0.104-0.164P0.520.7220.8750.4560.123股骨颈r-0.136-0.0560.114-0.020.256P0.3560.7030.4350.8920.121全髋r-0.053-0.1190.168-0.122-0.036P0.7040.1490.2240.3780.421BALPr-0.103-0.0120.213-0.110-0.067P0.6720.4120.4970.3290.231P1NPr-0.106-0.1160.322-0.0240.106P0.6230.5160.3590.7120.288OCr-0.109-0.0610.108-0.112-0.063P0.4060.6330.4080.3870.761TRAP5br-0.015-0.1060.102-0.044-0.067P0.6220.4580.7240.1260.461CTXr-0.105-0.1130.073-0.0260.156P0.1030.1560.4720.7840.214校正后血钙r0.0710.0550.045-0.001-0.095P0.7860.7290.8250.9960.183血磷r-0.09-0.050.022-0.104-0.148P0.7220.520.8750.456<0.000∗PTHr-0.0560.136-0.1140.020.256P0.7030.3560.4350.8920.12125(OH)Dr-0.119-0.0530.168-0.122-0.036P0.1490.7040.2240.3780.421
表3 校正相关因素后FFA与血清磷的关系
Tab.3 The relationship between free fatty acid and serum phosphorus after adjusting related factors
模型rPModel 1-0.138<0.000Model 2-0.211<0.000Model 3-0.142<0.000Model 4-0.202<0.000
Model 1: 校正年龄、是否绝经；Model 2: 校正糖化血红蛋白、C肽和TG；Model 3: 校正PTH和25(OH)D；Model 4: 校正年龄、是否绝经、糖化血红蛋白、C肽、TG、PTH和25(OH)D
2.4 初发2型糖尿病患者血清磷与FFA的关系
由于2型糖尿病患者常应用多种降糖药物，为排除降糖药物的影响，进一步研究分析了74例初发2型糖尿病患者血清磷与FFA的相关性。Pearson相关分析结果显示血清磷和游离脂肪酸呈负相关关系(r=-0.564，P<0.000)，分别校正PTH和25(OH)D后，血清磷与FFA的相关关系仍存在，同时校正PTH和25(OH)D后，血磷和血清FFA仍呈负相关(r=-0.526，P=0.002)，见表4、图2。
表4 初发2型糖尿病患者血清磷与FFA的关系
Tab.4 Relationship between serum phosphorus with free fatty acids in newly-diagnosed diabetic patients
模型rP未校正-0.564<0.000Model 1-0.513<0.000Model 2-0.4810.003Model 3-0.5260.002
Model 1: 校正PTH；Model 2: 校正 25(OH)D；Model 3: 同时校正PTH和25(OH)D
图2 初发2型糖尿病患者血清FFA与 血磷的相关关系
Fig.2 Correlation between serum free fatty acids and blood phosphorus in newly-diagnosed diabetic patients
2.5 不同骨密度的2型糖尿病患者中血清磷与FFA的关系及其影响因素
为观察血清磷与FFA的相关关系是否在不同骨密度人群中存在差异，分别在骨量正常、骨量减少和骨质疏松3个亚组中，用Pearson相关分析血清磷与FFA的相关性，结果发现，在上述3组中FFA与血磷均呈负相关关系，且各组间的相关性不存在差异(P>0.05)，见表5。
表5 不同骨密度的2型糖尿病患者中FFA 与血清磷的相关性
Tab.5 Correlation between free fatty acids and serum phosphorus in type 2 diabetes patients with different level of bone mineral density
项目游离脂肪酸rP总人数 -0.148<0.000骨量正常-0.132<0.000骨量减少-0.157<0.000骨质疏松-0.144<0.000
为进一步观察2型糖尿病患者中导致骨量低下的危险因素，应用Logistic多元回归模型纳入绝经状态、CTX、PTH和总蛋白后，用于预测其是否存在骨质疏松的正确概率为80.2%，灵敏度和特异度分别为77.6%和73.3%，见图3。
图3 2型糖尿病患者中影响骨量的危险因素分析
Fig.3 Analysis of the risk factors for low bone mass in type 2 diabetic patients
3 讨 论
本研究结果显示，在中国2型糖尿病患者中FFA与血清磷呈负相关关系，且该负相关关系在初发2型糖尿病患者中更显著。年龄、绝经状态、血糖水平、胰岛功能和血磷调节激素不影响FFA与血清磷的相关关系。
血磷与脂代谢之间的相关关系可能存在以下机制: 首先，肝脏在维持血磷水平和脂代谢中均发挥重要作用，由小肠吸收的膳食磷酸盐通过门静脉输送到肝脏，肝细胞中的磷酸钠共转运体能调节血清磷酸盐水平的变化[16]，同时DNA微阵列分析显示，高磷饮食可促进大鼠肝脏消耗脂肪酸并促进全身能量消耗[17]。其次，磷酸盐浓度与空腹胰岛素、空腹血糖和晚期胰岛素反应呈负相关，且在慢性低磷血症患者中存在着葡萄糖代谢和胰岛素敏感性的改变[18]，并能抑制胰岛素的分泌[19]，而FFA水平升高是胰岛素抵抗的结果之一。但是，血磷对脂肪细胞是否存在直接调节作用尚不清楚，这也是本课题组将要进一步研究的方向。
研究也显示，调节血磷水平的激素可调节胰岛素敏感性和脂代谢，包括成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor 23, FGF23)、维生素D和甲状旁腺激素。FGF23主要由骨细胞分泌，研究发现FGF23敲除的小鼠表现为低血糖和外周组织胰岛素敏感性的增加[20]，且FGF23在代谢综合征的老年人中水平升高，与HDL-C、apoA1呈负相关，与TG呈正相关，并与代谢综合征的发生风险增加相关[21]，但也有研究显示FGF23与代谢综合征的发生风险无相关性[22]。近年来的研究还发现，血清维生素D水平与肥胖和代谢综合征的发生风险呈负相关关系[23-24]，血清25(OH)D的水平可影响3年后代谢综合征的发生率[25]，并且前瞻性和横断面研究均发现维生素D缺乏与致动脉粥样硬化的血脂水平相关[26-27]，可引起低总胆固醇血症、低HDL-C血症和高LDC-C血症，这可能与维生素D受体可结合于位点参与脂质转运和代谢的APOA5基因位点[28]。除了FGF23和维生素D外，研究还表明PTH水平或作用异常与代谢综合征发生相关[29]。最近在欧洲鲈鱼中的研究发现，PTH相关肽通过其受体可促进肝脏的脂解和β氧化[30]，且临床研究也发现，正常血钙和高血钙的甲状旁腺功能亢进患者均出现糖耐量异常、脂代谢异常和高血压，且空腹TG水平与血清PTH水平呈正相关[31]，但也有研究发现PTH水平升高并不影响脂代谢[32]。上述结果说明，FGF23、维生素D和PTH等血磷调节激素与脂代谢存在密切关系，但尚无研究探索这些激素与FFA的关系，本研究结果发现，即便校正维生素D和PTH后，2型糖尿病患者中FFA与血磷的负相关关系仍存在，提示FFA和血磷之间的关系不受这些磷调节激素的影响。
本研究的不足之处包括: (1) 未测定受试者血清FGF23的水平，FGF23不是常规临床开展项目，因此无法判断血磷对FFA的影响是否与FGF23有关；(2) 本研究为回顾性分析，仅显示血磷与FFA存在相关性，能否通过改善血磷水平影响脂代谢尚需要干预性的前瞻性研究证实；(3) 血磷如何影响血清FFA水平的机制未明，需要细胞和分子学实验进一步探索。
综上所述，由于2型糖尿病患者常合并脂代谢异常，在进行降糖和调脂治疗的同时，尚需关注其血磷水平，同时需要进一步探索2型糖尿病患者骨折发生率升高与FFA的关系。
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