心肌标记物在脓毒症患者预后评估中的意义

脓毒症(sepsis)是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍。流行病学调查显示，脓毒症发病率呈逐年增加的趋势，每年全球有超过180万脓毒症的病例，发病率大约为0.3%，临床病死率约25%，若合并脓毒症休克，病死率可高达80%[1-3]。心肌损伤是脓毒症严重并发症之一，40%～50%的脓毒症患者可发生心肌抑制，7%的脓毒症患者合并心力衰竭[4]。脓毒症合并心肌损伤是预后不良的重要原因之一，早期准确评估病情并及时干预，可明显降低死亡率及改善预后[5-6]。本研究探讨心肌损伤标记物BNP、cTn-I以及APN在脓毒症预后评估中的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

采用前瞻性队列研究，收集2016年1月至2018年6月同济大学附属同济医院EICU符合入选标准的脓毒症患者125例。入选标准：符合Sepsis 3.0诊断标准[7]，对感染或可疑感染患者，SOFA≥2分或qSOFA≥2分即收缩压≤100mmHg(1mmHg=0.133kPa)，呼吸频率≥22次/min，意识改变，可诊断为脓毒症。脓毒性休克诊断标准：经积极液体复苏仍无法纠正的低血压(平均动脉压≤65mmHg)，需使用血管活性药物及血乳酸升高>2mmol/L。

排除标准： (1) 慢性心力衰竭终末期、急性冠脉综合征及急性心肌梗死；(2) 恶性肿瘤；(3) 孕妇；(4) 慢性肾功能不全或慢性肾功能衰竭；(5) 妊娠；(6) HIV感染者；(7) 糖尿病；(8) 重度肥胖，体质量指数(body mass index, BMI)>35kg/m2；(9) 入院前6个月内使用免疫抑制剂或细胞毒药物；(10) 24h 内死亡或转出ICU以及自动出院要求终止治疗。

本研究获得同济大学附属同济医院伦理委员会同意，患者或家属签署知情同意书。

1.2 研究方法

收集所有入组患者详细临床资料，包括一般病史资料、既往病史、感染部位、ICU住院时间等。记录所有患者入EICU时氧合指数(PaO2/FiO2)、平均动脉压(MAP)、体温、心率及呼吸频率等生理参数，记录患者入EICU时APACHE Ⅱ、SOFA及qSOFA评分。同时于入EICU 24h内留取血标本用于APN、IL-6、IL-8、TNF-α、BNP、cTn-I及Lac检测。入EICU第1、3、7天动态监测血BNP、cTn-I及Lac水平。所有患者均按照Sepsis3.0指南进行规范化治疗，以住院期间死亡为观察终点。

1.3 实验室检测方法

APN检测采用酶联免疫(ELISA)试剂盒(上海博普生物技术有限公司提供)定量检测。BNP、cTn-I检测采用Beckman DXI 800化学发光仪进行定量检测(试剂盒由美国贝克曼公司提供)；IL-6、IL-8、TNF-α检测采Immulite/Immulite 1000化学发光分析仪与配套试剂盒进行定量检测(试剂盒由德国西门子公司提供)。

1.4 统计学处理

应用SPSS 22.0统计软件处理数据。所有计量资料采用非参数K-S法进行正态性检验，其中符合正态分布的计量资料以

表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料以中位数(P25～P75)表示，组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验；正态分布资料与非正态分布资料之间的比较采用秩和检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验；相关性检验采用Spearman相关性分析；采用生存曲线分析脓毒症患者死亡影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究共收集脓毒症患者125例，其中男性53例，女性41例，年龄24～97岁，平均72.61±14.10岁。生存组94例(75.2%)，死亡组31例(24.8%)，合并脓毒症休克35例(28.0%)。

生存组与死亡组之间的年龄、性别、发病时间、体温、基础疾病及感染部位间均无显著差异(P>0.05)；死亡组ICU住院天数、入院时呼吸频率及心率明显高于存活组(P=0.000、0.027、0.021)而平均动脉压及氧合指数(P=0.026、0.001)则显著低于存活组，见表1。

2.2 脓毒症患者生存组及死亡组危重评分及炎症因子水平的比较

死亡组患者入院时qSOFA、SOFA及APACHE Ⅱ评分均明显高于存活组(P=0.000、0.000、0.004)，死亡组患者入院时IL-6、TNF-α水平均明显高于存活组(P=0.001、0.042、0.000)，两组间IL-8 水平差异无统计学意义(P=0.191)，见表2。

2.3 生存组与死亡组间BNP、cTn-I及Lac动态水平比较

与生存组相比，死亡组患者血浆BNP水平在入院第1天差异无统计学意义(P=0.069)，但是在第3、7天则明显高于生存组(P=0.038、0.043)；两组间cTn-I在入院第1、3天水平差异无统计学意义(P=0.201、0.174)，但第7天死亡组cTn-I水平明显高于存活组(P=0.007)；死亡组患者血Lac水平在入院第1、3、7天均明显高于存活组(P=0.000、0.013、0.011)。见表3～5。

2.4 生存组与死亡组间APN水平比较

生存组患者入院时血浆APN水平[(1132.48±56.37) pg/mL]明显高于死亡组[(843.34±40.49) pg/mL]，差异有统计学意义(P=0.012)。

2.5 脓毒症患者APN与BNP、cTn-I水平的相关性

脓毒症患者入院当天血浆APN水平与BNP、cTn-I、IL-6、IL-8及TNF-α水平均有显著负相关性(OR=-0.395、-0.432、-0.397、-0.346、-0.425，P=0.021、0.011、0.020、-0.045、-0.012)。

2.6 入院时BNP、cTn-I、APN对脓毒症患者住院期间生存预后评估

利用生存曲线评估患者住院期间死亡影响因素，发现脓毒症患者入院第1天BNP>1200pg/mL时，其住院期间死亡风险明显增加(P=0.027)；当cTn-I>0.11ng/mL时，其住院期间死亡风险明显增加(P=0.011)；当APN<1016.05pg/mL时，住院期间死亡风险明显增加(P=0.021)。见图1～3。

3 讨论

本研究通过对脓毒症患者心肌标记物的动态监测，表明血APN、BNP、cTn-I及Lac水平对脓毒症患者预后评估有一定的临床价值。脓毒症患者入院时BNP>1200pg/mL、cTn-I>0.11ng/mL及APN<1016.05pg/mL，其住院期间死亡率明显增加。脓毒症患者APN水平降低，其死亡风险增加，且APN水平与BNP、cTn-I及炎症因子水平呈明显负相关。

脓毒症患者常合并心肌损伤，可能与心肌能量代谢障碍、炎症及细胞因子释放等有关，心肌损伤标记物的出现提示患者预后不佳。由于心肌cTn-I的生物特性，在脓毒症所致心肌损伤中具有一定的诊断价值，cTn-I升高的脓毒症患者死亡风险增加91%，可作为识别具有高死亡风险脓毒症患者的临床指标之一[8]。血浆BNP水平与心功能衰竭严重程度相关，随着脓毒症患者血浆BNP水平的升高，其死亡率增加，血浆BNP水平是预测脓毒症患者严重程度和死亡的独立危险因子[9-10]。本研究结果表明脓毒症患者死亡组在入院第3、7天BNP水平及第7天cTn-I明显高于存活组，当BNP>1200pg/mL、cTn-I>0.11ng/mL时，其住院期间死亡风险明显增加(P=0.027)，动态监测BNP及cTn-I水平对脓毒症预后评估有一定价值。

APN作为保护性因子，在糖尿病及其它代谢疾病过程中，可调节胰岛素抵抗、代谢及炎症反应等。动物实验及临床研究均发现APN在脓毒症代谢及炎症反应中也起着重要作用[11]。研究表明，APN可通过抑制LPS诱导的脓毒症大鼠早、晚期炎症介质的表达，显著提高脓毒症大鼠的生存率[12]。脓毒症预后良好的患者其APN水平有上升趋势，与炎性因子(IL-1、IL-6、TNF-α)间存在负相关，随APN水平的升高，炎性因子水平呈下降趋势，提示APN在脓毒症患者体内发挥着一定的负性调控作用[13]。脓毒症患者血浆APN水平与疾病危重评分呈显著负相关，认为APN是机体康复的重要指标，其水平越高，越有利于机体恢复[14]。本研究显示，脓毒症患者血浆APN水平与IL-6、TNF-α之间存在显著负相关，血浆APN水平越高，其炎症因子水平越低，血浆APN水平与BNP、cTn-I之间存在显著负相关，APN可能通过抑制脓毒症患者炎症反应来减轻心肌损害，从而起到保护心肌的作用。APN水平可能作为脓毒症患者的预后评估的重要指标，当脓毒症患者血浆APN水平低于1016.05pg/mL时，其死亡风险明显增加。

总之，单一指标评估脓毒症患者预后均存在一定的局限性，联合多种生物学标记物及动态监测在一定程度上可弥补不足。动态监测心肌损伤标记物在脓毒症患者预后评估中有重要意义，APN作为保护性因子在脓毒症心肌损伤及其预后评估中有一定价值。本研究样本量相对较小，且由于一些原因未能获得血浆APN及炎症因子入院后动态监测的数据，是为本研究的不足之处，有待进一步大样本前瞻性队列研究的结果。

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