慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者小气道功能与血流动力学相关性研究

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一类以肺血管阻力进行性升高为主要特点的肺血管疾病[1]。慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronic thromboembolic pulmonary hypertension, CTEPH)属于第4类PAH，是急性肺栓塞或肺动脉原位血栓形成的长期后果，血栓未能完全溶解和/或进展，进而机化/纤维化，造成受累肺动脉狭窄或闭塞而引起的PAH[2]。由于肺血管和外周气道解剖关系毗邻，PAH的病理生理变化会影响外周气道的结构和功能，进而肺功能会有相应的改变[3]。研究发现，特发性PAH、先天性心脏病相关性PAH以及结缔组织疾病相关性PAH患者均存在外周阻力升高的现象[4]。本课题组前期发现了CTEPH患者同样存在小气道功能受损，且WHO肺动脉高压功能分级越高的患者小气道功能损害越严重[5]，但并未系统地、全面地研究CTEPH患者小气道功能特点及与血流动力学的相关性。脉冲振荡肺功能(impulse oscillometry lung function, IOS)作为测定呼吸阻抗的各组成部分的一种新方法，可以与肺功能测试(pulmonary function test, PFT)结合共同评价通气阻塞的程度及部位[6]。本研究利用IOS及PFT对CTEPH患者小气道功能进行更深入、全面及综合性评估，并进一步探讨小气道功能与血流动力学的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究回顾性分析2015年11月—2017年11月同济大学附属上海市肺科医院肺循环科收治的47例CTEPH患者资料，同时入选30例无有害气体、粉尘颗粒接触史，无心、肺疾病的健康查体者作为正常对照组。本研究获得同济大学附属上海市肺科医院伦理委员会的批准(编号： K18-067)。

1.2 入选及排除标准

1.2.1 入选标准 (1) 根据2015年欧洲心脏学会PAH指南中有关CTEPH的诊断规范[7]选取CTEPH(指由于慢性血栓栓塞而导致的PAH)患者；(2) 符合右心导管(right heart catheterization, RHC)诊断PAH的标准[8]：静息状态下测得肺动脉平均压(mean pulmonary arterial pressure, mPAP)≥25mmHg(1mmHg=0.133kPa)，肺血管阻力(pulmonary vessel resistance, PVR)≥3 Wood units；(3) 具有完整的临床资料，有RHC、PFT及IOS检查数据；(4) PFT及IOS检查与RHC导管资料时间在7d之内。同时满足上述4条入选标准的患者纳入本研究。

1.2.2 排除标准 (1) 近期有急性肺栓塞情况；(2) 根据2015年欧洲心脏学会PAH诊断指南[7]，排除其他相关因素(如先天性心脏病、结缔组织疾病、遗传性出血性毛细血管扩张症、服用减肥药、血吸虫肝硬化、门脉高压等)导致的PAH，排除左心疾病相关性PAH、呼吸疾病相关性PAH及其他多因素所致PAH；(3) 排除有特殊气体、粉尘颗粒接触史的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 一般资料收集研究对象的人口统计学资料，如身高、年龄、性别、体质量指数(body mass index, BMI)、吸烟史、特殊气体接触史、粉尘颗粒接触史、PFT、IOS、RHC及肺动脉造影检查等资料。

1.3.2 PFT检测采用德国Jaeger公司肺功能仪(Masterscreen-PFT, Hoeehberg, Germany)进行测定，受试者至少完成3次标准呼吸动作，各项参数变异率<5%，取其最佳值。主要测定参数包括：第1秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气量占肺总量比值(FEV1/FVC)、第3秒用力呼气量占肺总量比值(FEV3/FVC)，呼出25%肺活量时的最大呼气流量(MEF25)、呼出50%肺活量时的最大呼气流量(MEF50)、呼出75%肺活量时的最大呼气流量(MEF75)、最大呼气中期流速(MMEF75/25)、残气量(RV)、肺总量(TLC)、残总比(RV/TLC)、深吸气量(IC)、一氧化碳弥散量(DlCO)、一氧化碳弥散量/肺泡通气量(DLCO/VA)、气道阻力(Rtot)以及各指标占预计值的百分比(实/预%)，各项指标预计值参照文献[9]推荐公式计算。

1.3.3 IOS检测方法被检者放松，取坐位，含口器，上鼻夹，手压颊部，头稍上抬，颈伸直，自然呼吸45s。测定呼吸阻抗基础值。测定指标包括脉冲频率5、20Hz下的气道黏性阻力(R5、R20)，振荡频率在5Hz下的肺弹性阻力(X5)、振荡频率为5Hz和20Hz时气道阻力差值/振荡频率为20Hz时的气道阻力(ΔR5～R20)、5Hz和Fres之间所有频率的总电抗(AX)。

1.3.4 RHC及肺动脉造影检查所有患者均按照标准方案进行静息状态下RHC及肺动脉造影检查[10-11]，采用4腔或6腔Swan-Ganz漂浮导管(Edwards Lifesciences Co.Ltd, USA)经左前臂静脉或右颈内静脉或左锁骨下静脉入路分别测定血液动力学参数，包括肺动脉收缩压(pulmonary arterial systolic pressure, sPAP)，mPAP，肺小动脉楔压(pulminary arteriolar wedge pressure, PAWP)，心输出量(cardiac output, CO)，PVR。CO使用热稀释法，至少测量3次，取其平均值。PVR通过标准公式计算获得： PVR=(mPAP-PAWP)/CO[12]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料，以

表示，组间比较采用Student t检验；对于不符合正态分布的计量资料，表示为中位数(四分位间距)，组间比较采用非参数检验(Mann-Whitney)；分类资料采用构成比，比较用χ2检验。两因素之间的相关性用Pearson相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CTEPH患者与正常参照组基线资料比较结果

47例CTEPH患者与正常对照组身高、体质量、年龄、性别构成比及吸烟史差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 CTEPH患者与正常对照组小气道功能比较

全部47例CTEPH患者中反映小气道功能的指标MEF25、MEF50、MMEF75/25较对照组明显降低，而小气道阻力指标R5～R20、ΔR5～R20、AX较正常对照组明显升高(P均<0.05)，见表2。

合并气道疾病的CTEPH患者与不合并气道疾病的CTEPH患者及正常对照组比较，经PFT测量的MEF25、MEF50、MMEF75/25显著偏低，而IOS测量的R5～R20、ΔR5～R20、AX更高，差异有统计学意义(P均<0.05)，见表2。

与正常对照组相比，&P<0.05，&&P<0.001；与不合并气道疾病的CTEPH患者相比，$P<0.05，$$P<0.001，1cm H2O=0.098kPa

除去合并气道疾病可能对小气道功能产生影响，与健康对照组相比，CTEPH患者本身小气道功能明显受损，表现为MEF25、MEF50、MMEF75/25显著降低，分别为[54.0(39.4,63.5) vs 80.5(73.0,90.0)]、[69.6±22.2 vs 88.3±14.9]、[58.0±18.1 vs 107.2±25.0]，而R5～R20、ΔR5～R20显著升高，分别为4.5(0,11.4) vs 1.0(0,1)、16.0(11.5,26.4) vs 2.0(1.0,2.0)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 CTEPH患者小气道功能与血流动力学的相关性分析

全部47例CTEPH患者及17例合并气道疾病的CTEPH患者小气道功能指标R5～R20、ΔR5～R20、MEF25、MEF50、MMEF75/25与血流动力学指标mPAP、PVR均无明显相关性，见图1～2。而除去气道疾病的影响后，30例不合并气道疾病的CTEPH患者小气道阻力指标R5～R20、ΔR5～R20与PVR呈正相关(分别为r=0.269，P=0.03及r=0.29，P=0.02)，而MEF25、MEF50、MMEF75/25与PVR及mPAP均呈负相关(分别为r=-0.48，P<0.001；r=-0.26，P=0.03；r=-0.37，P=0.01)及(r=-0.40，P=0.01；r=-0.26，P=0.03；r=-0.34，P=0.01)，相关性具有统计学意义，见图3。

3 讨论

通过采用PFT和IOS检测方法对CTEPH患者小气道功能进行深入、全面及综合性评估分析，本研究发现： (1) CTEPH患者存在小气道功能受损,其中合并气道疾病的CTEPH患者更加明显；(2) 剔除气道疾病的影响后，CTEPH患者较正常对照组小气道功能仍明显受损；(3) 不合并气道疾病的CTEPH患者小气道功能与血流动力学存在明显的相关性。

PAH是一种慢性、威胁生命的疾病，以患者个体的肺动脉压力异常增高及肺血管阻力增高为主要特征。PAH患者肺功能可表现为限制性通气功能障碍、阻塞性及混合性通气功能障碍[4]。多种疾病包括支气管哮喘、慢性阻塞性肺病等均可引起小气道功能减退。其中肺气肿引起小气道功能减退的原因是肺实质破坏减少气体交换的表面积，减少了弹性收缩力，导致气道狭窄，气流受限、气道关闭[13]。PAH引起肺功能异常的机制尚未完全阐明。既往曾有研究认为，PAH肺功能异常可能是因为肺血管和外周气道解剖关系毗邻，PAH时由于肺血管扩张、肺血管平滑肌张力增加和/或细胞增殖，从而影响小气道的功能[4,14]，患者表现为右心功能衰竭和肺通气功能障碍[15]。另外，PAH患者体内内皮素-1水平升高，可引起肺血管增殖及促进支气管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖，从而导致外周小气道阻塞。小气道位于终末气道，在吸气情况下内径小于2mm，总横截面积很大，小气道阻力仅占据气道所有阻力的20%，气流缓慢，可以均匀分布[17]。既往曾有研究指出小气道是PAH气流受限的主要部位[18]。小气道病变可以导致气道阻塞及气流受限，但早期一般不会发生症状及体征的变化，故极易漏诊。

PFT作为传统评价肺功能的方法，有着广泛应用、广泛开展的优势[13]。国内外多项研究认为PFT检测中的MEF25、MEF50、MMEF75/25是评价小气道功能的常用参数，可以反映呼气中、后期的流量/流速受限，用来判断小气道是否发生病变，判断气道阻塞的早期表现[19-21]，但PFT检查要求患者的配合程度较高，部分PAH患者无法耐受。IOS是集脉冲强迫振荡和计算机频谱分析技术于一体的测定呼吸阻抗的一种新方法，优点是受试者无需刻意配合，重复性更好，结果更能反映患者呼吸生理的动力学特征，可以与PFT结合共同判断通气阻塞的程度及部位[6]。

本研究在初期入选患者时，已严格按照2015年欧洲心脏学会PAH的指南排除了导致PAH的第3大类呼吸疾病相关性PAH，例如慢性阻塞性肺疾病、间质性肺病等，但在研究的过程中发现CTEPH多为老年患者，追查病史后发现部分患者合并有慢性气道疾病，例如不典型哮喘、慢性支气管炎，但并未达到诊断呼吸疾病相关肺动脉高压的诊断标准。为了进一步排除慢性气道疾病对研究结果的影响，本研究根据患者目前及既往是否合并气道疾病将所有患者进行亚组分析。

通过亚组分析研究发现，在CTEPH患者中，合并气道疾病的患者小气道功能较非合并组有明显异常，这表明气道疾病可能在小气道功能受损方面起到一定的作用。但通过对非合并气道疾病组与正常对照组的比较，本研究发现，剔除气道疾病的影响后CTEPH患者小气道功能仍较正常对照组有明显异常。相关性分析发现，合并气道疾病的CTEPH患者小气道功能与肺血管阻力、肺动脉压力无明显相关性，猜测是因为合并气道疾病影响了小气道功能，从而干扰小气道功能与血流动力学的相关性。而剔除气道疾病的影响后，肺血管阻力、肺动脉压力越高的患者小气道受损越严重，这提示血栓与气道疾病可能存在微妙关系。这个结论进一步印证了本课题组前期研究结果[4-5]。

CTEPH是急性肺栓塞后血栓因种种原因未溶解而持续存在，通过机化、纤维化、重构而导致肺血管阻塞而引起的PAH[23]。血栓与小气道功能异常存在密切联系，孰因孰果，需要在前瞻性队列研究中进一步验证。通过对CTEPH患者定期进行PFT及IOS检查，可协助了解疾病严重度及疾病进展情况。

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