特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一种局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺炎的一种特殊类型。其原因不明，好发于老年男性，组织学和/或影像学表现为普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)。IPF具有渐进式的特征，表现为呼吸困难和肺功能的进行性恶化，预后不良。2011年，ATS/ERS/JRS/ALAT共同颁布了以循证为基础的IPF诊断和治疗的临床实践指南[1]。这一循证指南明确了IPF定义，制定了以放射学和组织学检查为基础的IPF诊断标准，描述了IPF的自然病程，并给出了基于循证的IPF治疗推荐意见。自2011年以来，关于IPF诊断的观察性研究和随机化试验的研究证据不断出现，近期，ATS/ERS/JRS/ALAT联合颁布了2018版IPF诊断指南[2]，是2011年指南的修订版本，在高分辨CT(high resolution CT, HRCT)分型、组织病理学分型以及诊断标准等方面进行了更新，并增加了IPF诊断方法的推荐意见。
1 HRCT分型
2011年指南将IPF的HRCT表现具体分为典型UIP型、可能UIP型和不符合UIP型等3种类型，提出HRCT具体的分级诊断标准。2018年指南在2011年HRCT分型的基础上，新增了不确定型，将HRCT表现分为UIP型、很可能UIP型、不确定UIP型和其他诊断4种类型(表1)。
表1 HRCT分型
Tab.1 High-resolution computed tomography scanning patterns
UIP型很可能UIP型不确定UIP型其他诊断1. 以胸膜下和肺基底部分布为主;分布通常具有异质性2. 蜂窝影伴或不伴外周牵拉性支气管扩张1. 以胸膜下和肺基底部分布为主;分布通常具有异质性2. 网状影伴外周牵拉性支气管扩张3. 可能有轻度磨玻璃影1. 以胸膜下和肺基底部分布为主2. 细微的网状影;可能有轻度的磨玻璃影或结构扭曲(“早期UIP型”)3. 肺纤维化的CT特征和/或分布不提示任何确定病因(“真正不确定”)1. CT特征(1) 囊状影;(2) 明显马赛克征;(3) 以磨玻璃影为主;(4) 大量微结节;(5) 小叶中心性结节;(6) 结节;(7) 实变2. 主要分布(1) 支气管血管周围;(2) 淋巴管周围;(3) 上肺或中肺3. 其他(1) 胸膜斑(考虑石棉肺);(2) 食管扩张(考虑CTD);(3) 锁骨远端侵蚀(考虑RA);(4) 广泛淋巴结肿大(考虑其他病因);(5) 胸腔积液,胸膜增厚(考虑CTD/药物)
1.1 UIP型
UIP是IPF典型的放射学类型。HRCT上UIP型的特征为胸膜下和肺基底部分布为主的蜂窝影，伴或不伴外周牵拉性支气管扩张，尤其是蜂窝影对IPF的诊断有很重要的意义。HRCT表现为UIP型的放射学诊断对UIP病理诊断的阳性预测值为90%～100%。磨玻璃影可见，通常伴有重叠的网状影。部分患者存在纵隔淋巴结轻度肿大。少数患者的肺纤维化区域内可见钙化结节。
1.2 很可能UIP型
在2011指南中，HRCT表现为胸膜下、基底部为主的网状影而无蜂窝影被分配到“可能UIP”的HRCT诊断类别。自2011年以来，一些研究报告了根据2011年指南选择的HRCT表现为“可能UIP”类型的患者，尽管没有放射学蜂窝肺表现，但是很可能具有组织病理学UIP特征[3]。尤其是HRCT表现为“可能UIP”并伴有外周牵拉性支气管扩张的患者，很可能代表活检组织病理学UIP[4-6]。因此，2018年的新指南中，将胸膜下、基底部为主的网状影伴外周牵拉性支气管扩张认定为“很可能UIP型”。与UIP型一样，磨玻璃影可见，但不是主要特征。结合组织病理学因素，许多HRCT表现为很可能UIP型的患者将被确定患有IPF。
1.3 不确定UIP型
“不确定型”定义为HRCT显示纤维化特征，但不满足UIP或很可能UIP标准并且没有明确其他诊断的HRCT类型。有证据[7]表明，HRCT提示“不确定型”患者中约30%伴随UIP/IPF的组织病理学类型。这个类别包括早期的UIP型/很可能UIP型子集，表现为非常有限的胸膜下磨玻璃或网状物影。部分CT表现怀疑早期UIP或很可能UIP的患者，需要行俯卧吸气CT检查来证实。
1.4 其他诊断
部分临床怀疑IPF的患者，HRCT表现却提示另一种诊断。例如： 上中叶支气管中心性纤维化或马赛克征，提示过敏性肺炎或结节病，广泛磨玻璃影伴胸膜下间隙提示非特异性间质性肺炎。少数HRCT表现为UIP型、很可能UIP型或不确定型的患者，辅助检查提示另一种诊断。在这种情况下，应重新考虑IPF的替代诊断。
2 组织病理学分型
2011指南提出依据组织标本的病理学特征，将IPF分为UlP、可能UIP、疑似UIP和非UIP四个诊断等级。2018年新指南建议组织病理学分型与HRCT分型保持一致，分为“UIP型”、“很可能UIP型”、“不确定UIP型”、以及“其他诊断”(表2)。典型的UIP型特征表现为： 致密纤维化伴结构扭曲(即破坏性瘢痕和/或蜂窝样改变)，纤维化主要分布在胸膜下和/或间隔旁，肺实质有斑片状纤维化累及，以及成纤维细胞灶。
表2 组织病理学分型和特征
Tab.2 Histopathology patterns and features
UIP型很可能UIP型不确定UIP型其他诊断1 致密纤维化伴结构扭曲(即破坏性瘢痕和/或蜂窝样改变)2 纤维化以胸膜下和/或间隔旁分布为主3 肺实质有斑片状纤维化累及4 成纤维细胞灶5 缺乏其他诊断的特征1 出现第一列的部分组织学特征,但在一定程度上排除了UIP/IPF的明确诊断 和2 缺乏支持其他诊断的特征 或3 仅有蜂窝样改变1 纤维化伴或不伴结构扭曲,具有支持UIP型以外的特征或支持继发于其他原因UIP型的特征2 出现第一列的部分组织学特征,但也具有支持其他诊断的特征1 在所有活组织检查中,出现其他IIPs的组织学特征(例如,缺乏成纤维细胞灶或散在纤维化)2 组织学发现提示其他疾病(如过敏性肺炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、结节病、LAM)
3 诊断标准和诊断路径
2018年指南提出的IPF诊断标准，根据新的HRCT分型和病理组织学分型设定了新的诊断组合(表3)，其他诊断条件基本上与2011年指南保持一致： (1) 除外其他已知原因的间质性肺疾病(Interstitial lung disease, ILD)(如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物毒性)，加上第2或3条；(2) HRCT表现为UIP型；(3) HRCT分型和肺活检组织病理学分型符合特定的组合。
表3 基于HRCT和活检类型的IPF诊断
Tab.3 Idiopathic pulmonary fibrosis diagnosis based upon HRCT and biopsy patterns
HRCT类型组织病理学类型UIP很可能UIP不确定UIP其他诊断UIPIPFIPFIPF非IPF很可能UIPIPFIPFIPF(可能)非IPF不确定UIPIPFIPF(可能)不确定非IPF其他诊断IPF(可能)/非IPF非IPF非IPF非IPF
2018年指南提出了IPF的诊断路径(图1)： 对疑诊IPF的患者首先要进行初步评估，以确定ILD的可识别原因，如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病或药物毒性。如果没有发现ILD的潜在原因，HRCT表现为UIP型，可诊断IPF。对于HRCT表现为很可能UIP型、不确定UIP型和其他诊断型的患者，需要外科肺活检进行病理诊断，如果HRCT和组织病理学符合特定的组合，可诊断IPF。
图1 IPF诊断流程
Fig.1 Diagnostic algorithm for idiopathic
pulmonary fibrosis
与2011年指南相比，新指南强调了支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage， BAL)液的细胞分析在鉴别IPF与某些类型ILD中的作用。IPF患者BAL液与有些类型的ILD有显著差异，如IPF患者BAL液中嗜酸粒细胞比例明显低于嗜酸粒细胞肺炎患者，淋巴细胞的比例以及CD4/CD8比值明显低于结节病。BAL液病原学检测有助于识别与结节病相关的感染因素，对于结节病的鉴别诊断以及药物治疗也有一定的参考价值[8-9]。因此，对于原因不明的ILD患者，临床上怀疑有IPF并且HRCT模式表现为很可能UIP、不确定UIP或其他诊断时，新指南建议对其BAL液进行细胞学分析。
对于经支气管肺活检在IPF诊断中的作用，与2011年指南提出的“经支气管肺活检不应用于大多数IPF患者的诊断评价，但对少数患者可能是合适的”意见不同，2018年指南根据HRCT不同表型给出了不同的建议，对于HRCT表现为UIP型的患者，推荐不进行经支气管肺活检；对于HRCT表现为很可能UIP型、不确定UIP型和其他诊断型的患者，未给出支持或者反对经支气管肺活检的意见。
2018年指南新增了冷冻肺活检和血清生物标志物的推荐意见。与常规经支气管肺活检相比，冷冻肺活检具有标本量大、诊断阳性率高的优点，但是冷冻肺活检缺乏标准化的程序，例如如何平衡优化诊断产量与减少并发症的关系、探头冷冻时长等尚无统一的标准。因此，指南强调，对于临床上怀疑IPF并具有UIP型的HRCT表现的患者，建议不要进行冷冻肺活检；对于HRCT表现为很可能UIP型、不确定UIP型和其他诊断型的患者，未给出支持或者反对冷冻肺活检的意见。血清生物标志物包括MMP-7、SPD、CCL-18和KL-6由于假阳性和假阴性率较高，新指南不推荐测定血清MMP-7、SPD、CCL-18或KL-6以区别IPF与其他ILD。
4 总 结
2018年指南总结了IPF诊断相关的关键问题和数据，讨论并更新了IPF的诊断标准，提出了制定个体化诊断方案的建议。与2011年指南相比，新版指南的显著特征是，根据患者的HRCT表现是UIP型还是UIP以外的其他类型(即，很可能UIP型、不确定型和其他诊断)，推荐不同的诊断方法。此次指南的更新，对于指导今后的IPF临床诊断和推动IPF的研究均具有重要意义。
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