急性胆管炎(acute cholangitis)的发病机制是由于胆道系统部分或完全梗阻而引起的细菌感染[1-2]，患者中70%可表现为右上腹痛、寒战高热、黄疸(Charcot三联征)[3-4],具有起病急，进展快及临床处理困难(尤其是老年人)等特点[5]，易发生感染性休克，甚至多器官功能衰竭，是良性胆道疾病死亡的主要原因之一[5-6]。轻度急性胆管炎可以经保守治疗待症状控制后，根据病因决定是否继续治疗[7]。中度急性胆管炎通常先保守治疗观察，若转为轻度则继续保守治疗，择期手术；若转为重度，需要立即行胆道引流[7]，否则将致使感染性休克、意识障碍，甚至死亡[8-9]。然而老年人有其特殊的生理特征，导致临床上很难判别其病情的严重程度。因此，如何早期判别老年人急性胆管炎严重程度，从而有助于临床医师准确评估其病情以及预后，减少并发症及病死率，是目前的难题。本研究通过测定急性胆管炎患者的血清降钙素原(procalcitonin, PCT)和C反应蛋白(C reactive protein, CRP)浓度，探讨联合检测血清PCT和CRP在判别急性胆管炎严重程度分级中的临床意义。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2012年1月至2017年3月在上海市普陀区人民医院普外科住院的89例急性胆管炎住院患者。入选标准： 根据临床表现、体征、实验室数据以及影像学检查明确诊断为急性胆管炎，且均为老年人(年龄>65岁)。根据患者临床资料进行分析，内容包括年龄、性别及入院时血常规、肝与肾功能、凝血功能、腹部B超、腹部CT和(或)磁共振胰胆管造影(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)等，见表1。排除标准： 并排除诸如患有肝硬化、急性病毒性肝炎、肝脓肿、慢性肝病、自身免疫性肝炎及同时伴有其他部位感染者。

1.2 急性胆管炎严重程度分组

依据急性胆道系统感染的诊断和治疗指南(2011版)[7]将急性胆管炎分三类，分别为轻度、中度和重度。其中轻度急性胆管炎31例，中度急性胆管炎37例，重度急性胆管炎21例，见表1。对照组： 同期无感染的慢性胆囊炎患者30例(年龄>65岁),平均年龄(80.63±4.9)岁。

1mmHg=0.133kPa

1.3 方法

所有患者入院后，在予以抗生素药物治疗前采集静脉血，检测PCT、CRP、WBC指标。其中血清降钙素原采用免疫发光法检测，PCT>0.5ng/L定为阳性；而CRP采用免疫比浊法检测，CRP≥10mg/L定为阳性。两指标检测方法均严格按照说明书的操作要求进行。WBC使用全自动血细胞分析仪及配套试剂测定，WBC正常参考范围(3.5～9.5)×109/L，检测方法均严格按照说明书的操作要求进行。

1.4 统计学处理

应用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，计量资料以表示，两组均数的差异性检验用t检验。受试者工作特征曲线(ROC曲线)用来评估急性胆管炎组严重程度的炎症指标(WBC、CRP和PCT)的诊断价值。两样本率的比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组急性胆管炎、对照组PCT、CRP、WBC比较

急性胆管炎(轻、中、重度)3组的PCT、CRP、WBC均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。PCT、CRP在急性胆管炎3组之间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。WBC在急性胆管炎3组之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

与对照组比较，*P<0.01；与轻度急性胆管炎组比较，#P<0.01；与中度急性胆管炎组比较，△P<0.01

2.2 轻度、中度急性胆管炎PCT和CRP的ROC曲线分析

轻度、中度急性胆管炎的联合指标(PCT+CRP)表现出最高的价值，曲线下面积(AUC)联合指标为0.922(0.862～0.983)；PCT为0.899(0.825～0.973)；CRP为0.809(0.702～0.915)，见表3、图1A。

2.3 轻度、重度急性胆管炎PCT和CRP的ROC曲线分析

轻度、重度急性胆管炎的联合指标(PCT+CRP)表现出最高的价值曲线下面积(AUC)。联合指标为1(0～1)；PCT为0.997(0～1)；CRP为0.986(0～1)，见表4、图1B。

2.4 中度、重度急性胆管炎PCT和CRP的ROC曲线分析

中度、重度急性胆管炎的联合指标(PCT+CRP)表现出最高的价值曲线下面积(AUC)分别为： 联合指标(PCT+CRP)，0.952[0.903～1.000]；PCT，0.908[0.829～0.987]；CRP，0.794[0.680～0.908]，见表5、图1C。

血清PCT指标灵敏度、特异度和ROC曲线下的面积值均优于CRP；联合检测血清PCT、CRP的灵敏度、特异度和ROC曲线下的面积值均优于各指标独立检测。

3 讨 论

急性胆管炎因胆道梗阻(其病因包括胆总管结石、胆总管良性或者恶性狭窄、胆肠吻合口梗阻，胆道支架闭塞[2,10-11])引起胆管内细菌明显增多和胆管内压力迅速增高，致使细菌或内毒素通过胆道静脉回流和淋巴回流，导致全身机体内的器官受到损害，例如败血症和弥漫性血管内凝血(DIC)[9,11-13]。轻度急性胆管炎可以经保守治疗待症状控制后，根据病因决定是否继续治疗[7]。

随着中国年龄结构的变化，老龄化趋势加重，因而老年人急性胆管炎的发病率也随之逐年上升。由于老年人生理机制下降，中枢神经系统和周围神经系统传递机制功能减退，对痛觉感觉反应比较迟钝，大部分患者缺乏典型的临床症状和体征；再加上老年人基础疾病多，而且胆道感染易造成基础疾病加重，容易漏诊、误诊，因此早期确诊并有效解除胆道梗阻可以减少其并发症，从而有效地降低死亡率，进而改善其预后情况[2,14]。

降钙素原属于无激素活性的糖蛋白，其含有116种基本氨基酸[1,9]。PCT的应用可追溯到其第一次报道： Assieot等[15]在1993年报道PCT可作为细菌感染的早期诊断的标志物。它被当作新的炎症指标，已经普遍地运用于各类细菌感染性疾病的临床诊断与鉴别诊断。在没有全身细菌或真菌感染的情况下，PCT通常是由甲状腺C细胞产生的一种降钙素前体蛋白质[9]，它几乎不被释放到人体血液中，其在健康人群的血浆中水平也很低(<0.05ng/mL)[9,15-16]。但是在全身细菌感染的情况下，整个身体的各种器官(例如肺，肾，肝，脂肪细胞和肌肉)大量合成并释放PCT，血清PCT水平会急剧增加[17-20]，而且体内血清PCT的浓度水平与机体感染的严重程度呈正相关[15,21]。临床上可用于区别脓毒血症和非感染性的全身炎症反应，美国传染病学会和危重病学会联合推荐PCT作为辅助诊断的标记物[22]。有研究表明PCT在病毒感染时表现为低水平[17]。

C反应蛋白作为临床上一种较为敏感的炎症指标标志物，同时也是急性时相反应蛋白中重要的蛋白之一，健康人的血清CRP的浓度很低(正常值： 0.068～8.2mg/L)，在各种感染、风湿性疾病、手术等炎性改变的不同病理状态下，其血清浓度大多会升高。García等[23]研究报道，CRP在细菌感染时会明显增高。

WBC是人体免疫防御的重要组成部分，健康人血液中的正常数值为(3.5～9.5)×109/L。当病原微生物入侵机体时，其会向机体的炎症部位迁移、聚集，对病原体发挥吞噬、杀伤作用，尤其是当细菌侵入机体时，此时机体外周血白细胞数会明显升高。

本研究通过对89例老年人急性胆管炎患者的血PCT、CRP、WBC等指标的研究，最终数据表明： 当机体细菌感染时WBC总数显著增高，但是WBC增高在临床上无法判别急性胆管炎的严重程度。对于PCT和CRP浓度水平而言，急性胆管炎三组之间比较差值有统计学意义(P<0.05)，且PCT和CRP的浓度水平与急性胆管炎严重程度呈正相关，与Umefune等和Sato等的报道相一致。通过ROC曲线对急性胆管炎组严重程度的评估，发现血清PCT指标灵敏度、特异度和ROC曲线下的面积值均优于CRP；联合检测血清PCT、CRP的灵敏度、特异度和ROC曲线下的面积值均优于各指标独立检测。目前越来越多的研究以及证据表明，降钙素原是一个具有敏感性、特异性的全身性细菌或真菌感染的生物标志物，另一个优势在于其血清水平在疾病发生的早期阶段比其他生物标志物有比较快速的增长[15,18-20]。

综上所述，血清PCT、CRP浓度与老年人急性胆管炎严重程度呈正相关，可以在疾病早期判别急性胆管炎严重程度，为进一步治疗争取宝贵时机，对老年人急性胆管炎的病情评估及治疗效果具有指导意义。联合检测血清PCT、CRP对老年人急性胆管炎严重程度评估可以提高其诊断的灵敏度以及特异度。本研究为单中心的回顾性研究，相对来说收集病例数较少，这有待于今后多中心临床研究来更深入研究和证实。

【参考文献】

[1] UMEFUNE G, KOGURE H, HAMADA T, et al. Procalcitonin is a useful biomarker to predict severe acute cholangitis： a single-center prospective study[J]. J Gastroenterol, 2016,52(6)： 734-745.

[2] SATO M, MATSUYAMA R, KADOKURA T, et al. Severity and prognostic assessment of the endotoxin activity assay in biliary tract infection[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2014,21(2)： 120-127.

[3] GIGOT J F, LEESE T, DEREME T, et al. Acute cholangitis. Multivariate analysis of risk factors[J]. Ann Surg, 1989, 209(4)： 435-438.

[4] O’CONNOR H J, VICKERS C R, BUCKELS J A, et al. Role of endoscopic retrograde cholangiopancreatography after orthotopic liver transplantation[J].Gut, 1991,32(4)： 419-23.

[5] 何三光.中国外科专家经验文集[M].沈阳： 沈阳出版社，1993： 600-602．

[6] KIRIYAMA S, TAKADA T, STRASBERG S M, et al. New diagnostic criteria and severity assessment of acute cholangitis in revised Tokyo guidelines[J]. Hepatobiliary Pancreat Sci, 2012,19(5)： 548-556.

[7] 中华医学会外科学分会胆道外科学组.急性胆道系统感染的诊断和治疗指南(2011版)[J].中华消化外科杂志，2011,10(1)： 9-13.

[8] KIRIYAMA S, TAKADA T, STRASBERG S M, et al. New diagnostic criteria and severity assessment of acute cholangitis in revised Tokyo guidelines[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2012,19(5)： 548-556.

[9] SHINYA S, SASAKI T, YAMASHITA Y, et al. Procalcitonin as a useful biomarker for determining the need to perform emergency biliary drainage in cases of acute cholangitis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2015,21(10)： 777-785.

[10] LIPSETT P A, PITT H A. Acute cholangitis[J]. Surg Clin North Am, 1990,70(6)： 1297-1312.

[11] MOSLER P. Diagnosis and management of acute cholangitis[J]. Curr Gastroenterol Rep, 2011,13(2)： 166-172.

[12] KIMURA Y, TAKADA T, STRASBERG S M, et al. TG13 current terminology, etiology, and epidemiology of acute cholangitis and cholecystitis[J]. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 2013,20(1)： 8-23.

[13] AHRENDT S, PITT H. The biliary tract[M]∥Townsend C, Beauchamp RD, Evers BM, et al. Sabiston text book of surgery. 17th ed. Philadelphia： Saunders, 2004： 1625.

[14] 杨飞.老年急性重症胆管炎最佳手术时机探讨和体会[J].中华肝胆外科杂志,2012,18(4)： 264-265.

[15] ASSICOT M, GENDREL D, CARSIN H, et al. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection[J]. Lancet, 1993,341(8844)： 515-518.

[16] MARUNA P, NEDELNKOV K, GÜRLICH R. Physiology and genetics of procalcitonin[J]. Physiol Res, 2000,49(Suppl 1)： S57-61.

[17] CHRIST-CRAIN M, MÜLLER B. Procalcitonin in bacterial infections-hype, hope, more or less? [J]. Swiss Med Wkly, 2005,135(31-32)： 451-460.

[18] BECKER K L, NYLEN E S, WHITE J C, et al. Clinical review 167： procalcitonin and the calcitonin gene family of peptides in inflammation, infection, and sepsis： a journey from calcitonin back to its precursors[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2004,89(4)： 1512-1525.

[19] BECKER K L, SNIDER R, NYLEN E S. Procalcitonin assay in systemic inflammation, infection, and sepsis： clinical utility and limitations[J]. Crit Care Med, 2008,36(3)： 941-952.

[20] JENSEN J U, HESLET L, JENSEN T H, et al. Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality[J]. Crit Care Med, 2006,34(10)： 2596-2602.

[21] DE AZEVEDO J R, TORRES O J, BERALDI R A, et al. Prognostic evaluation of severe sepsis and septic shock： procalcitonin clearance VS A Sequential Organ Failure Assessment[J]．J Crit Care, 2015,30(1)： 219.e9-12 .

[22] O’GRADY N P, BARIE P S, BARTLETT J G, et al. Guidelines for evaluation of new fever in critically ill adult patients： 2008 update from the American College of Critical Care Medicine and the Infectious Diseases Society of America[J]. Crit Care Med, 2008,36(4)： 1330-1349．

[23] GARCA VZQUEZ E, MARTNEZ J A, MENSA J, et al. C-reactive protein levels in community-acquired pneumonia[J]. Eur Respir J, 2003,21(4)： 702-705.

[24] LIN J, SUN H, LI J, et al. Role of presepsin for the assessment of acute cholangitis severity[J]. Clin Lab, 2016,62(4)： 679-687.