近年来，一类以酮症起病但临床表现和代谢特征类似于T2DM的一种特殊类型糖尿病在临床上日渐增多。这类患者表现为以自发性酮症起病，但其缺乏胰岛细胞自身免疫的证据，生化特点不同于经典的1型糖尿病(T1DM)，而其临床特征类似于但不完全具有T2DM的临床特征，临床表现较为独特[1]，过去被称为不典型糖尿病，近来越来越多的学者称其为酮症倾向的T2DM(ketosis-prone type 2 diabetes, KPD)[2]。随着糖尿病患病人数的不断增多，KPD患者也越来越常见，但其独特的表现使得临床上对其病因、诊断及鉴别诊断、糖尿病准确分型等存在一定难度及诸多争议[3]。因此，准确评估KPD患者的临床特点、胰岛素抵抗程度及胰岛β细胞分泌功能，深入探讨和分析酮症产生的可能机制，对有酮症倾向的糖尿病患者的临床分型及制定恰当的治疗方案具有重要的临床意义。然而，临床上有关KPD患者的胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能的临床特点研究较少，本研究通过比较酮症和非酮症起病的T2DM的胰岛素抵抗及β细胞功能相关参数指标的差异，在探讨KPD患者的胰岛素抵抗程度及β细胞功能的受损程度，从而为临床达到KPD患者的个体化诊治和针对性治疗提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
共纳入2016年1月至2016年12月在同济大学附属第十人民医院内分泌科住院部就诊的初诊T2DM患者81例作为研究对象，其中，男性54例，女性27例。根据有无酮症将患者分为两组： 酮症起病的T2DM患者(KPD组)25例，其中男性20例(80.0%)，女性5例(20.0%)，平均年龄(52.8±13.4)岁；无酮症起病的T2DM患者(T2DM组)56例，其中男性34例(60.7%)，女性22例(39.3%)，平均年龄(60.2±12.4)岁。此外，根据中国成人超重及肥胖症预防控制指南[4]，将KPD和T2DM两组患者分别分为正常体重组(18.5≤BMI<24，65.2% vs. 64.3%)和超重与肥胖组(BMI≥24，34.8% vs. 35.7%)。入选标准： (1) 新诊断T2DM，均符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准[5]，无降糖药物使用史；(2) 酮症的诊断符合尿酮(+)及以上但不伴酸中毒且无明显诱因(发热、感染、手术、创伤等应激情况)；(3) 血清中谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)、胰岛细胞胞浆抗体(ICA)、胰岛素自身抗体(IAA)均为阴性。排除标准： (1) 酮症伴酸中毒者；(2) 其他特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病患者；(3) 继发性糖尿病者；(4) 全身状况较差(严重肝肾功能不全等疾患)；(5) 恶性肿瘤病史者；(6) 精神疾病不能提供知情同意书者。本研究经同济大学附属第十人民医院伦理委员会批准，所有临床资料及体检资料的收集均征得患者及家属同意(注册号： ChiCTR-OCS-12002381)。
1.2 研究方法
1.2.1 临床资料收集 询问病史，记录患者的年龄、性别、糖尿病确诊时间、有无诱因及家族史等。由经过训练的专业内分泌科医生测量所有患者的身高、体质量、腰围、臀围、收缩压(systolic blood pressure, SBP)和舒张压(diastolic blood pressure, DBP)。计算体质量指数(body mass index, BMI)= 体质量(kg)/身高2(m2)，腰臀比=腰围(cm)/臀围(cm)。其中，身高和体质量均在空腹、脱鞋、薄衣情况下进行测量。腰围测量方法： 被测量者垂直站立，双足自然分开，采用无弹性软尺，在腋中线髂嵴和第12肋下缘连线的中点，沿水平方向围绕腹部1周，紧贴而不压迫皮肤进行测量。臀围测量方法： 沿股骨大转子水平测量臀部的最大周径。
1.2.2 实验室生化检查 次日清晨空腹抽取所有受试者静脉血，用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)，用放射免疫法测定空腹胰岛素(fasting serum insulin, FINS)和空腹C肽(fasting C peptide, FCP)，采用高效液相法测定糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1C)，用全自动生化分析仪测定总胆固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)及低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)。采用定性ELISA法测定糖尿病相关抗体如GAD-Ab、ICA和IAA。
1.2.3 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)检查 即75g口服葡萄糖耐量试验。对无酮症起病的T2DM患者于次日清晨进行标准的OGTT试验；对KPD组患者首先予以相应的消酮治疗，待尿酮转阴后再予以OGTT试验。具体OGTT试验过程如下： 清晨抽取空腹血后，于5min内饮完250～300mL溶解有75g葡萄糖水(嘱患者于试验前1日晚餐后禁食，20∶00后开始禁水)，分别在口服糖水前、口服糖水后30、60、120、180min抽血检测5个点的血糖、胰岛素及C肽水平。整个试验过程中，受试者保持安静或休息状态且禁止饮酒、抽烟。
1.2.4 胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能相关参数计算 稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(homeostasis model assessment-insulin resistance index, HOMA-IR)=FPG(mmol/L)×FINS(IU/L)/22.5[6]；胰岛素敏感指数(insulin sensitivity index, IS)=1/[FPG(mmol/L)×FINS(IU/L)][7]；AUCINS、AUCGLU、ΔI30、ΔG30分别代表胰岛素浓度曲线下面积、葡萄糖浓度曲线下面积、OGTT第30min胰岛素浓度增值和OGTT第30min葡萄糖浓度增值。采用不规则梯形法计算AUCGLU=0.25×第0min血糖值+0.75×第60min血糖值+0.5×第120min血糖值，AUCINS=0.25×第0min胰岛素值+0.75×第60min胰岛素值+0.5×第120min胰岛素值。评估胰岛β细胞早期分泌功能的早期相胰岛素分泌指数(ΔI30/ΔG30)=(INS30-INS0)/(BG30-PG0)[8]。β细胞功能的评估采用简易葡萄糖处置指数(Glucose disposition index, DI)=ΔI30/ΔG30(AUCINS/AUCGLU)×1/HOMA-IR和稳态模型胰岛素分泌指数(HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)[9]。
1.3 统计学处理
应用SPSS 20.0软件对所有数据进行统计学分析。正态分布的计量资料用
表示；计数资料用例数(%)表示。非正态分布的数据(FINS、HOMA-IR、IS、AUCINS、DI、△I30/△G30、HOMA-β)均通过自然对数转化成近正态分布后再进行统计分析。两组间变量比较采用独立样本t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结 果
2.1 两组患者的临床资料比较
本研究共纳入81例符合条件的T2DM患者，其中KPD组25例，男20例(80.0%)，T2DM组56例，男34例(60.7%)。KPD组的男性患者比例显著高于T2DM组(P=0.048)。T2DM组和KPD组的平均年龄分别为(60.2±12.4)岁和(52.8±13.4)岁，KPD组患者年龄明显小于T2DM组(P=0.019)。然而，两组患者的BMI、WHR、SBP、DBP等差异无统计学意义。本研究又将两组患者分别分为体质量正常(BMI<24)组和超重与肥胖(BMI≥24)组，结果发现两组患者的BMI≥24组所占的比例差异无统计学意义(P=0.885)，见表1。
表1 T2DM和KPD两组患者临床资料比较
Tab.1 Comparison of clinical characteristics between T2DM and KPD groups 
组别男/女年龄/岁BMI/(kg·m2)WHRSBP/mmHgDBP/mmHgBMI<24(%)BMI≥24(%)T2DM组34/2260 2±12 424 7±3 10 95±0 08138±1885±1264 335 7KPD组20/552 8±13 424 4±3 30 95±0 07136±1986±1165 234 8P值0 0480 0190 6960 8860 5960 7130 5810 581
1mmHg=0.133kPa
2.2 两组患者的糖脂代谢指标比较
糖代谢方面，KPD组患者的FCP水平显著低于T2DM组(P=0.035)，差异有统计学意义，而FPG、FINS及HbA1C水平与T2DM组相比差异均无统计学意义(P均>0.05)。脂代谢方面，与T2DM组相比，KPD组的TG和FFA水平明显增加(P分别为0.004、0.008)而两组的TC、HDL-C及LDL-C水平之间差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表2。
表2 T2DM和KPD两组患者糖脂代谢指标比较
Tab. 2 Comparison of glucose and lipid metabolism between T2DM and KPD groups
组别nFPG/(mmol·L-1)LnFINS/(mU·L-1)FCP/(ng·mL-1)HbA1C(%)TC/(mmol·L-1)TG/(mmol·L-1)HDL⁃C/(mmol·L-1)LDL⁃C/(mmol·L-1)FFAT2DM组568 95±3 012 28±0 562 15±0 8710 80±3 154 63±1 522 06±1 091 14±0 322 81±0 820 59±0 38KPD组259 93±2 702 39±0 421 63±1 2114 51±2 404 22±0 472 99±1 451 06±0 393 12±1 011 04±0 67P值0 1540 3840 0350 3340 2110 0040 3720 1690 008
Ln： 经过自然对数转化成正态分布后再分析统计
2.3 两组患者的葡萄糖耐量、胰岛素及C肽释放曲线比较
两组患者糖负荷前的血糖水平差异无统计学意义，而糖负荷后两组的血糖曲线均出现高峰延迟，高峰在120min，而KPD组的120min和180min血糖均显著高于T2DM组(P分别为0.023、0.020)，见图1A。糖负荷后T2DM组患者胰岛素释放曲线出现延迟，高峰在120min出现，值为(38.45±29.30) mU/L，而KPD组的胰岛素释放曲线高峰在180min出现，值为(23.43±19.35) mU/L。此外，在糖负荷前KPD组与T2DM的胰岛素水平之间差异无统计学意义(P=0.384)，而在糖负荷后30、60、120min均显著低于T2DM组(P分别为0.021、0.001、<0.001)，见图1B。同样地，对于糖负荷后C肽释放曲线，结果发现两组的释放曲线变化与胰岛素释放曲线类似，KPD组的C肽释放高峰在180min出现，值为(3.46±2.39) ng/mL，而T2DM组的高峰在120min出现，值为(5.50±2.87) ng/mL。此外，与T2DM组相比，KPD组的C肽水平在糖负荷前、糖负荷后30、60、120及180min均显著降低(P分别为0.035、0.004、<0.001、0.001、0.011)，见图1C。
2.4 两组患者的胰岛素抵抗及胰岛功能比较
KPD组患者的HOMA-IR水平显著高于T2DM组(P=0.007)而IS显著低于T2DM组(P=0.008)。与T2DM组相比，KPD组的AU、CINS、(△I30/△G30)、DI及HOMA-β值均显著降低(P分别为0.018、0.003、<0.001、0.002)，而AUCGLU在两者之间差异无统计学意义(P=0.068)，见表3。
图1 T2DM和KPD两组患者葡萄糖耐量、胰岛素及C肽释放曲线比较
Fig.1 Comparison of glucose, insulin and C peptide secretion curve between T2DM and KPD groups
表3 两组患者胰岛素抵抗及胰岛功能相关指标比较
Tab.3 Comparison of insulin resistance and islet function related indices between T2DM and KPD groups
组别nLnISLn(HOMA⁃IR)AUCGluLnAUCINSLn(△I30/△G30)LnDILnHOMA⁃βT2DM组56-4 42±0 611 31±0 6123 27±6 673 53±0 770 56±1 10-0 09±1 92-2 24±0 58KPD组25-4 75±0 451 65±0 4625 69±4 493 21±0 36-0 48±1 28-1 95±1 70-2 83±0 77P值0 0080 0070 0680 0180 003<0 0010 002
Ln： 经过自然对数转化成正态分布后再统计分析
3 讨 论
随着糖尿病患者人数的不断增加及糖尿病分型认识的不断深入，一类以自发性酮症起病的糖尿病患者开始引起人们的关注。这类患者初诊时以酮症起病，尿酮体检测阳性，但临床表现类似于T2DM，并缺乏胰岛细胞自身免疫的证据，越来越多的学者称其为KPD[1-2]。因其特殊的临床表现及代谢特征，受到国内外学者的广泛关注。研究发现，KPD患者与多种代谢紊乱密切相关，其合并代谢综合征的比例显著高于无酮症倾向的T2DM患者[10]。本研究结果发现，KPD患者较无酮症倾向的T2DM存在更严重的代谢紊乱，其TG及FFA水平显著增加，且胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能受损更加严重。
既往研究表明，KPD患者较无酮症倾向的T2DM存在更严重的胰岛素抵抗[11-13]。施万春等[13]的研究结果发现，新诊断KPD患者较普通的T2DM相比存在更严重的胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能受损。本研究通过对KPD组和T2DM组患者胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能相关指标的比较分析发现，与T2DM组相比，KPD组HOMA-IR显著增加而IS、AUCINS、(△I30/△G30)、DI及HOMA-β值均显著减少，且糖负荷前后的C肽水平在0、30、60、120、180min均显著降低，说明KPD组存在更加严重的胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能受损，与既往研究结果一致[13]。然而，邹玲玲等[11]的研究结果发现，酮症起病的2型糖尿病患者胰岛功能损伤较轻，但胰岛素抵抗严重。原因可能为研究设计、样本量大小及评估手段的不同。
KPD患者自发的糖尿病酮症可能是糖脂毒性造成的胰岛素抵抗及胰岛β细胞分泌功能严重受损的主要表现。一方面，本研究结果发现，与T2DM相比，KPD组表现更高的血糖水平，糖负荷后，KPD组在120、180min的血糖水平显著增加。此外，KPD组的HOMA-IR显著高于T2DM组，说明KPD组表现更明显的高血糖及胰岛素抵抗状态。糖毒性导致的胰岛素抵抗已被医学界所证实，其严重抑制外周组织对血糖的利用，最终影响对糖的代谢。另一方面，本研究结果发现，KPD组患者的TG和FFA水平显著高于普通的T2DM患者。高浓度的TG通过与葡萄糖竞争进入细胞，影响葡萄糖利用和代谢。Welters等[14]的研究表明，TG水平与胰岛β细胞功能的损害程度呈正相关。降低高TG水平能够显著改善胰岛素敏感性及胰岛素抵抗，说明TG水平升高与胰岛β细胞功能损害之间存在密切联系。此外，TG是细胞内FFA的主要来源，TG的升高往往伴随FFA的升高。KPD组升高的FFA不仅能够损害胰岛β细胞功能，导致胰岛β细胞凋亡，同时也会引起IR的发生。高浓度的FFA通过下调肝脏胰岛素受体的敏感性，抑制胰岛素与其受体结合，导致肝胰岛素抵抗，引起血中胰岛素水平升高，但其生物活性明显下降，从而抑制葡萄糖在肝脏的利用。同样地，在外周肌肉组织，FFA氧化增加，通过葡萄糖脂肪酸循环，则又减少外周组织葡萄糖的利用，引起外周组织胰岛素抵抗。同时，FFA的升高可加速胰岛β细胞的凋亡，导致TG沉积在胰岛细胞，引起胰岛素分泌减少，最终导致胰岛β细胞的数量减少、功能衰竭。因此，脂毒性可能在KPD发生发展中发挥重要作用。但Umpierrez等[15]的报道认为脂毒性不是胰岛β细胞功能受损以及肌肉胰岛素信号转导异常的原因，其更倾向于糖毒性所起的作用。近年来，通过对KPD发病机制的深入探讨，国内外的研究报道指出，KPD患者存在的糖脂联合毒性以及氧化应激增强等造成了胰岛素靶器官如骨骼肌细胞胰岛素受体及受体后信号传递系统的活性降低，加重了外周组织的胰岛素抵抗。此外，KPD组中血FFA水平的升高，使得酮体产生的来源明显增多，也是KPD患者发生酮症的原因之一。然而，KPD发病的具体机制还需要更深入的研究和探讨。
综上所述，酮症起病的2型糖尿病患者与普通的T2DM相比存在更严重的胰岛素抵抗及胰岛β细胞的功能损伤。原因可能与其体内存在的高糖及高TG、FFA等造成的糖脂毒性密切相关。因此，在临床治疗KPD时，应更多关注有效控制血糖、降低高TG水平及改善胰岛素抵抗等，从而进一步改善患者预后。然而有关酮症倾向的T2DM的发病机制尚需进一步明确。
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