银屑病是一种原因不明的多基因遗传背景下的慢性炎症性皮肤病，临床表现以丘疹和斑块为主，上覆多层银白色的鳞屑，严重影响患者的生活质量。银屑病的外用治疗药物包括： 糖皮质激素、维生素D3衍生物以及复方制剂、维甲酸类药物以及复方制剂、角质促成剂及钙调神经磷酸酶抑制剂等。约80%以上的轻中度银屑病患者主要采用糖皮质激素、维生素D3衍生物及复方制剂、维甲酸类药物及复方制剂等基础外用药物治疗。尽管现有的外用药物大部分具有一定的疗效，但疗效有限，易反复发作，长期使用患者依从性欠佳。特别是一线治疗药物糖皮质激素，长期使用会出现皮肤萎缩、毛细血管扩张、毛囊炎等副作用，同时部分患者停用糖皮质激素后银屑病皮损很快出现复发，部分患者甚至出现复发皮损比使用糖皮质激素前皮损更加严重，所以临床上需要新型外用药物不断的研发产生，提高银屑病治疗效果，减少局部使用的副作用。目前，以银屑病致病相关的选择性信号通路及其分子为靶点的治疗药物逐渐形成，并已进入不同阶段的临床研究。本文将对银屑病靶向外用药物的研究新进展进行综述。

1 JAK/STAT信号通路抑制剂

1.1 JAK抑制剂

JAKs(Janus Kinases)是由JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2等4种非受体型酪氨酸蛋白激酶所组成的家族，能传递由多细胞因子受体Ⅰ、Ⅱ(multiple type cytokine receptor Ⅰ，Ⅱ)而来的信号以调节各类炎症反应[1]。许多由JAKs参与传递信号的细胞因子如IL-12、IL-22及IL-23等在银屑病致病机制中发挥重要作用[2]。同时，JAKs抑制剂也成为治疗银屑病的新靶点。目前处于临床试验中的外用JAKs抑制剂有托法替尼(Tofacitinib)、Ruxolitinib和JET-052。

1.1.1 托法替尼(Tofacitinib, CP-690,550) 为小分子选择性JAK1/JAK3二聚体抑制剂[3]，主要抑制IL-23受体而阻断IL-23的作用，减少初始CD4+T细胞向Th17细胞的分化以控制银屑病的发展[4]。一项多中心随机双盲对照平行队列Ⅱa期临床试验(NCT01246583)中，对71例轻中度斑块型银屑病患者2∶1∶2∶1随机分配至4组： 2%(20mg/g)托法替尼软膏1;溶媒1;2%(20mg/g)托法替尼软膏2;溶媒2。两组托法替尼软膏试验组外用2% CP-690,550软膏(每日2次)和两组溶媒对照组(每日2次)的疗效对照试验。连续治疗4周后显示2%CP-690,550软膏组1对斑块型银屑病的治疗效果优于溶媒对照组1且差异有统计学意义。2% CP-690,550软膏组2与溶媒对照组2的疗效差异虽无统计学意义但软膏组2病情也有明显改善。治疗中，各组均反应用药部位轻中度烧灼刺激感，而仅1例溶媒1组的患者用药部位出现红斑，提示2% CP-690,550软膏具有良好的耐受性和安全性[5]。

1.1.2 Ruxolitinib(INCB018424) 一种小分子JAK1/2抑制剂，可阻断由银屑病相关细胞因子介导的JAK/STAT信号通路及促炎蛋白的合成[6]。一项对INCB018424磷酸乳膏外用初步疗效评测的Ⅱ期开放多中心队列临床试验(NCT00617994)中，25例BSA评分在2%～20%的斑块型银屑病患者根据BSA(%)评分分为5组，分别外用1.0%或1.5% INCB018424磷酸乳膏每日1次或每日2次，共使用4周。治疗后各组银屑病皮损面积及PGA评分均显著降低，其中BSA 2%～7%,1.5%每日2次及8%～13%，1.5%每日2次治疗组幅度最大(4.0～4.4降至2.4～2.6)。在BSA 8%～13%，1.5%每日2次组出现1例轻度白细胞减少及1例网状细胞增多患者，白细胞减少的症状在第28天出现并在1周后自行缓解，网状细胞增多则在试验总结时由患者反应；此外，有1例BSA 14%～20%，1.0%每日2次组的患者在试验期间每次用药时出现短暂指尖感觉减退、1例BSA 14%～20%，1.5%每日2次组的患者反应皮肤刺激感，无患者出现系统毒性反应。免疫组化染色结果显示CD3、CD11c、Ki67和K16出现较一致的阳性率下降，提示INCB018424可作用于多种与银屑病发病机制相关的细胞及其细胞因子[7]。目前另有两项关于INCB018424磷酸乳膏在斑块型银屑病患者外用疗效的Ⅱ期临床试验(NCT00820950、NCT00778700)已经完成。

1.1.3 JET-052 是一种新的JAK抑制剂，能在不同的平均抑制浓度下抑制JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2，抑制银屑病相关细胞因子的信号转导。在一项动物实验中JET-052外用制剂在药物浓度、剂量依赖的情况下均能使局部炎症皮损厚度减轻，且不同浓度3%或0.3%JET-052软膏的疗效均优于0.1%他克莫司软膏，表明局部外用JET-052可能对银屑病的炎症皮损有效。此外，3%JET-052软膏在大鼠正常皮肤局部不良反应试验中没有任何异常反应的产生[8]。

1.2 STAT抑制剂

经JAKs酪氨酸磷酸化的细胞因子受体Ⅰ、Ⅱ使下游信号蛋白具备转录活性，形成STATs。STAT家族为DNA结合蛋白，由7个成员组成[9]，STAT3是银屑病治疗靶点之一，STA-21为目前此类药物的主要研究对象。STA-21是一种STAT3抑制剂，通过抑制人角质形成细胞内STAT3的细胞因子依赖性核转移以达到改善银屑病皮损的效果。在一项非随机临床试验(NCT01047943)中，8例斑块型银屑病患者在接受STA-21软膏治疗2周后，其中5例在PASI评分上有明显的降低，1例皮损得到了有效的控制，以上结果提示STA-21可作为斑块型银屑病治疗的有效选择[10]。

2 PDE4抑制剂

磷酸二酯酶4(PDE4)对环磷酸腺苷(cAMP)具特异性，是水解cAMP的主要酶类。PDE4抑制剂能藉升高cAMP水平减少IL-23，IL-12，TNF-α等银屑病相关促炎细胞因子的表达从而下调炎症反应[11]。两种外用PDE4抑制剂，Roflumilast和TAK-084，目前处于斑块型银屑病的疗效评估阶段。

2.1 Roflumilast

Roflumilast和其主要代谢产物N-氧化物是高效价PDE4抑制剂，最早为一种重度COPD的口服维持治疗药物[12]，目前已进入银屑病外用治疗的临床试验，研究显示0.5%Roflumilast外用制剂能改善银屑病皮损处浸润厚度和病情，且无Roflumilast口服制剂的不良反应出现[13]。目前有一项关于0.5%Roflumilast软膏在轻中度斑块型银屑病患者外用的疗效和安全性的Ⅱ期临床试验(NCT00746434)正在展开。

2.2 TAK-084

TAK-084是一种新型非激素类的强效同工酶选择性PDE4抑制剂，能够减少脂多糖刺激的外周血单核细胞所释放的IL-12和IL-23水平。在一项0.5% Roflumilast及0.5%、5%TAK-084的抗炎、安全、耐受性的随机双盲、溶媒及活性药物对照的单中心Ⅰ期临床试验(EUDRACT 2012-002998-62)中，15例稳定性斑块型银屑病患者于不同皮损部位外用3种测试药物和0.005%卡泊三醇软膏、0.1%戊酸倍他米松及溶媒制剂(每日1次)共3周。结果显示： 各试验组较对照组的平均皮损浸润厚度显著改善(P<0.001)，其中0.5% roflumilast(-237.1μm)、5%TAK-084(-216.7μm)的疗效优于卡泊三醇软膏(-187.7μm)但不如戊酸倍他米松(-286.9μm)。Roflumilast及TAK-084治疗组无相关不良反应出现[13]。

3 IRS-1抑制剂

胰岛素受体底物-1(IRS-1)作为胰岛素受体和磷酸肌醇3激酶(PI3K)间信号转导的一部分，是与胰岛素信号相关的重要分子。抑制胞质间IRS-1表达，能破坏14-3-3β-tristetraprolin蛋白(TTP)复合物形成，抑制IL-8、IL-12、IL-22和TNFα等AU核苷酸丰富mRNA较多的细胞因子，产生对银屑病的疗效[14]。Aganirsen(GS-101)是一种抑制IRS-1的反义寡核苷酸。一项前期随机双盲剂量探索研究分别对12例慢性轻中度斑块型银屑病患者于难治部位的3块不同皮损分别外用0.86mg/g和1.72mg/g浓度的Aganirsen及安慰剂6周。结果显示： 0.86mg/g和1.72mg/g组较安慰剂组疗效显著，且皮损面积减少与IRS-1(P<0.01),、TNFα(P<0.0001)及VEGF(P<0.01)的水平下调相关，显示Aganirsen在银屑病中的抗血管生成与抗炎作用[14]。

4 VEGF受体抑制剂

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)被认为是血管生成的主要介质，与血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)结合后作用于细胞。银屑病患者皮损和血浆内的VEGF水平均显著升高且与疾病的严重程度相关，动物实验证明抗VEGF治疗能在病理上改善银屑病皮损，但至今仍未投入临床治疗中[15]。NVP-BAW2881作用于VEGFR-2的酪氨酸激酶结构域以抑制其活性，效价高且能口服及外用。在一项动物实验中，外用NVP-BAW2881制剂14d后银屑病皮损处炎症好转，表皮过度角化增生和血管增生等银屑病主要病理改变也被明显抑制。

5 TrkA受体抑制剂

原肌球蛋白-受体-激酶A(TrkA)抑制剂通过抑制TrkA的细胞内激酶，阻碍其与神经元生长因子(NGF)的结合影响NGF通道。由于TrkA的激活而产生的NGF的浓度与银屑病的发病机制及伴随的瘙痒症状有关。CT327是一种b强效选择性TrkA抑制剂。一项随机对照双盲Ⅱb期试验(NCT01465282)探讨了外用CT327(每日2次)在轻中度斑块型银屑病治疗中的疗效、安全性及瘙痒控制，治疗8周后0.05%、0.1%、0.5% CT327治疗组的平均修正PASI评分(modified psoriasis areaand severity index, mPASI)下降37.1%～42.8%而对照组仅为29.8%；46%～62%的患者在评价瘙痒程度的视觉模拟评分(VAS)上至少下降50%而对照组仅为32%。120例CT327治疗组的患者中，9例用药后反应瘙痒不适，全部患者均无系统不良反应出现[16]。另有一项关于CT327软膏在轻中度寻常型银屑病患者外用的安全性的Ⅱ期临床试验(NCT00995969)已经完成。

6 展 望

随着对银屑病发病机制更深入的了解，银屑病外用药物的治疗研发开始由基础药物治疗研发向分子靶向外用治疗药物研发转换。越来越多的研究聚焦于银屑病发病相关的信号分子和蛋白上，为新药物的研发提供了理论依据。对这些新型的靶向外用药物疗效、耐受性和安全性的研究为银屑病外用药物的治疗提供更多的临床参考，给银屑病患者的治疗带来了新的希望。但这些新型靶向外用药物未来在临床上长期的有效性和安全性，还有待进一步研究。

【参考文献】

[1] O’SHEA J J, PLENGE R. JAK and STAT signaling molecules in immunoregulation and immune-mediated disease[J]. Immunity, 2012,36(4)： 542-550.

[2] NODA S, KRUEGER J G, GUTTMAN-YASSKY E. The translational revolution and use of biologics in patients with inflammatory skin diseases[J]. J Allergy Clin Immunol, 2015,135(2)： 324-336.

[3] MEYER D M, JESSON M I, LI X, et al. Anti-inflammatory activity and neutrophil reductions mediated by the JAK1/JAK3 inhibitor, CP-690,550, in rat adjuvant-induced arthritis[J]. J Inflamm(Lond), 2010,7(1)： 41.

[4] GHORESCHI K, JESSON M I, LI X, et al. Modulation of innate and adaptive immune responses by Tofacitinib (CP-690,550)[J]. J Immunol, 2011,186(7)： 4234-4243.

[5] PORTS W C, KHAN S, LAN S, et al. A randomized phase 2a efficacy and safety trial of the topical Janus kinase inhibitor tofacitinib in the treatment of chronic plaque psoriasis[J]. Br J Dermatol, 2013,169(1)： 137-145.

[6] PUNWANI N, SCHERLE P, FLORES R, et al. Preliminary clinical activity of a topical JAK1/2 inhibitor in the treatment of psoriasis[J]. J Am Acad Dermatol, 2012,67(4)： 658-664.

[7] PUNWANI N, BURN T, SCHERLE P, et al. Downmodulation of key inflammatory cell markers with a topical Janus kinase 1/2 inhibitor[J]. Br J Dermatol, 2015,173(4)： 989-997.

[8] TANIMOTO A, SHINOZAKI Y, YAMAMOTO Y, et al. A novel JAK inhibitor JTE-052 reduces skin inflammation and ameliorates chronic dermatitis in rodent models： Comparison with conventional therapeutic agents[J]. Exp Dermatol, 2018,27(1)： 22-29.

[9] WELSCH K, HOLSTEIN J, LAURENCE A, et al. Targeting JAK/STAT signalling in inflammatory skin diseases with small molecule inhibitors[J].Eur J Immunol, 2017,47(7)： 1096-1107.

[10] MIYOSHI K, TAKAISHI M, NAKAJIMA K, et al. Stat3 as a therapeutic target for the treatment of psoriasis： a clinical feasibility study with STA-21, a Stat3 inhibitor[J]. J Invest Dermatol, 2011,131(1)： 108-117.

[11] HOUSLAY M D, SCHAFER P, ZHANG K Y. Keynote review： phosphodiesterase-4 as a therapeutic target[J]. Drug Discov Today, 2005,10(22)： 1503-1519.

[12] HATZELMANN A, MORCILLO E G, ADNOT S, et al. The preclinical pharmacology of roflumilast-a selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease[J]. Pulm Pharmacol Ther, 2010,23(4)： 235-256.

[13] SNAPE S D, WIGGER-ALBERTI W, GOEHRING U M. A phase I randomized trial to assess the effect on skin infiltrate thickness and tolerability of topical phosphodiesterase inhibitors in the treatment of psoriasis vulgaris using a modified psoriasis plaque test[J]. Br J Dermatol, 2016,175(3)： 479-486.

[14] COLIN S, DARNÉ B, KADI A, et al. The antiangiogenic insulin receptor substrate-1 antisense oligonucleotide aganirsen impairs AU-rich mRNA stability by reducing 14-3-3β-tristetraprolin protein complex, reducing inflammation and psoriatic lesion size in patients[J]. J Pharmacol Exp Ther, 2014,349(1)： 107-117.

[15] XIA Y P, LI B, HYLTON D, et al. Transgenic delivery of VEGF to mouse skin leads to an inflammatory condition resembling human psoriasis[J]. Blood, 2003,102(1)： 161-168.

[16] ROBLIN D, YOSIPOVITCH G, BOYCE B, et al. Topical TrkA kinase inhibitor CT327 is an Effective, novel therapy for the treatment of pruritus due to psoriasis： results from experimental studies, and efficacy and safety of CT327 in a phase 2b clinical trial in patients with psoriasis[J]. Acta Derm Venereol, 2015,95(5)： 542-548.