神经性厌食(anorexia nervosa， AN)是一种心理因素相关的生理障碍，多在13～20岁期间发病，主要罹及女性，近年来我国该病的发病率呈明显上升趋势。目前对厌食症并无有效治疗方案，对厌食症所致闭经处理方案也不尽相同。近日，同济大学附属第十人民医院内分泌科使用GnRH脉冲泵治疗厌食症致闭经的双胞胎2例病患，不仅有效恢复月经，对患者的整体改善也取得了满意疗效，现报道如下。

1 病例资料

患者A： 女，15岁，因“食量减少、消瘦、闭经1年”入院。患者于1年前无明显诱因下出现进行性食欲减退，食量减少，明显消瘦，体质量由45kg减至33kg，伴闭经，大便每周1次，半年前逐渐出现双下肢水肿。12岁初潮，每25～29d来一次月经，每次持续5～7d，2014年10月28日末次月经，经量中等，无痛经，1年前停经，停经前无明显经量减少，仅周期延长至30d。

患者B： 女，15岁，因“食量减少、消瘦、闭经半年”入院。患者于半年前无明显诱因下出现进行性食欲减退，食量减少，明显消瘦，体质量由46kg减至37kg，伴闭经，大便每周1次。12岁初潮，每 25～ 29d来一次月经，每次持续5～7d，2015年5月21日末次月经，经量中等，无痛经，半年前停经，停经前无明显经量减少，仅周期延长至30d。

2例患者就读于同一重点学校不同班级，自述精力充沛，无疲劳感，能胜任正常紧张的学习生活，平素很少与同学交流，否认过度在意体质量，否认催吐、导泻。生长发育史： 同卵双胞胎，母亲自然受孕，足月剖宫产，患者A出生体质量2.6kg，患者B出生体质量2.7kg，自小进食量少于同龄人，体质较同龄人虚弱，既往否认慢性疾病史，生长发育无异常，智力正常，成绩优异，沉默少言。父母体健，否认家族遗传性疾病史。家庭经济情况好，关系和谐。

入院查体2例患者神情冷淡，皮肤苍白，贫血貌，外生殖器Tanner 2期G2期，乳房芽苞状隆起，乳头颜色浅，腋毛、阴毛稀少。手足皮温低，甲床苍白。患者A： BP 95/60mmHg(1mmHg=0.133kPa)，双下肢水肿++，身高162cm，体质量 32.9kg，BMI 12.54kg/m2；患者B： BP 102/65mmHg，无四肢水肿，身高 162cm，体质量 37kg，BMI 14.09kg/m2。

2 化验检查

患者A： Hb 94g/L，MCV 92.4fL，MCH 30.9pg,MCHC 335g/L，PLT 198×109/L，CRP 3.3mg/L；白蛋白41g/L；FPG 3.6mmol/L，HbA1c 5.0%；FT3 2.47pmol/L，TT3 0.58nmol/L，FT4、TT4、TSH正常；转铁蛋白2.1g/L，血清铁10.6μmol/L，总铁结合力44.1μmol/L，铁蛋白193.7ng/ml，s转铁蛋白受体1.10mg/L，叶酸>20ng/ml，维生素B12>1002pmol/L；尿、粪常规、肝肾功能均正常；妇科超声： 子宫大小31mm×21mm×28mm，内膜约厚 4mm。右卵巢大小33mm×13mm×16mm，左卵巢大小31mm×15mm×17mm。盆腔见游离无回声区，深约42mm。

患者B： Hb 100g/L，MCV 93.6fL，MCH 30.5pg,MCHC 326g/L，PLT 222×109/L；白蛋白41g/L，肝肾功能正常；FT3 3.37pmol/L，FT4 8.58pmol/L，TT3 1.01nmol/L，TT4、TSH正常；尿、粪常规、肝肾功能均正常；妇科超声： 子宫大小为35mm×25mm×29mm，内膜约厚6mm。右卵巢大小为 22mm×14mm×21mm，左卵巢大小为24mm× 15mm×20mm。盆腔见游离无回声区，深约 42mm。

诊疗经过： 入院后完善检查，结合病史，2例患者诊断为神经性厌食症；贫血(正细胞性)；继发性闭经。予心理疏导，鼓励进食，补充维生素、雌激素，口服肠内营养液治疗3个月后，2例患者食欲、进食情况较前明显好转，但体质量增加均不明显、血红蛋白、性激素水平仍低下，月经均未恢复。遂使用GnRH脉冲泵治疗，起始剂量为戈那瑞林 4μg/90min(调整剂量4～7μg/90min)。1个月后，2例患者月经来潮，性激素水平正常，排卵恢复;患者A体质量38kg，BMI 14.48kg/m2，Hb 121g/L；患者B体质量45.4kg，BMI 17.30kg/m2，Hb 121g/L，性格均较前开朗。随访3个月后，患者A体质量 38kg，BMI 14.48kg/m2，Hb 123g/L；患者B体质量46.0kg，BMI 17.53kg/m2，Hb 124g/L，月经均正常。

3 讨 论

AN是一种以体质量明显减轻(患者体质量比正常平均体质量减轻15%以上，或Quetelet体质量指数低于17.5kg/m2)、闭经、体像障碍和极端追求瘦为特征的精神疾病，病死率高达20%[1]。患者常有营养不良、代谢和内分泌紊乱，生长停滞，女性可出现闭经，男性可有性功能减退、第二性征无发育。

AN的发病原因尚未明了，患者的同胞姐妹中，同病者有6%～10%，远高于正常人群的患病率。本组2例患者为同卵双胞胎，父母体健，家庭和谐；自小进食量少于同龄人，1年前逐渐明显减少，原因不明，排除严重精神创伤、家庭失和、成绩不良、早恋等因素；与父母及他人交流较少，仅2例患者间交流，可能存在相互影响的作用；在校成绩均优异，追求高分，又表现为非常内向；综合考虑可能为遗传、环境、心理因素共同作用。

AN的发病机制较复杂，食欲的控制是由大脑神经及内分泌网络共同完成，与多种激素有关。Kaibara等[2]证实，瘦素能降低食欲及体质量，厌食症患儿血清瘦素及胰岛素水平低于正常儿童，推测可能是机体对瘦素抑制食欲、增加能量消耗、减轻体质量作用的一种防御反应。Sakurai等[3]在下丘脑侧部发现了增食欲素(orexin A)及其受体，可促进摄食。下丘脑中各种神经核团可产生一系列食欲调节因子，促进或抑制食欲，它们协同合作、相互影响，形成一个复杂的“食欲调节网络”。

AN的治疗困难，常规的治疗方法为对症治疗，包括： 纠正电解质紊乱、贫血现象，改善胃肠功能；抗抑郁治疗，改善情绪；中医调理；心理辅导等，但迄今尚无一种药物被证实对AN有明确疗效。

研究显示，性激素参与脂肪代谢和体态的形成——青春期时男性倾向于腹腔脂肪积聚，女性多出现皮下脂肪堆积；女性绝经后血脂联素分泌增多，提示雌激素抑制脂联素分泌；雌二醇、睾酮可促进3T3-L1成熟脂肪细胞Visfatin mRNA表达[4]，孕酮可促进3T3-L1前脂肪细胞Visfatin mRNA表达，促进脂肪细胞分化及脂肪蓄积。雌二醇还可促进前脂肪细胞增殖、抑制前脂肪细胞分化、抑制脂联素分泌及脂联素mRNA表达，而脂联素与内脏脂肪呈明显负相关。雌激素还能促进神经元萌芽，促进大脑胆碱能活性，增加5-HT突触后膜的活性和NE的再摄取，具有抗抑郁作用。同时，雌、孕激素还可以促进骨生成，调节血脂，保护血管内皮细胞，改善睡眠，增加皮肤厚度和血液供应。

GnRH泵模拟GnRH的生理脉冲式分泌(90min/次)，刺激脑垂体分泌FSH/LH，近而刺激性腺合成性激素、生成卵子或精子。1982年，Hoffman等[5]首先使用GnRH脉冲泵治疗了6例IHH患者，所有患者在治疗后LH和睾酮水平均有明显升高，并出现自发勃起；张桂元等[6]首次应用GnRH脉冲泵治疗4例IHH患者也获得了成功。低促性腺激素性性腺功能减退是GnRH脉冲泵使用的主要适应证，GnRH脉冲泵对于HH的治疗作用在上世纪80年代后被广泛认可，但由于泵体积大，换药频繁，输注不稳定，不适合长期佩戴；后经改良优化，目前微量脉冲泵具有个体化调整输注时间和剂量，输注精准、安全，操作简洁，体积小，隐秘性高的优点，也使泵的使用惠及更多患者[7]。孙首悦等[8]使用改良微量泵脉冲输注戈那瑞林治疗IHH患者31例取得了良好的效果。

虽然雌激素对AN有促进脂代谢、骨代谢的作用，但也应考虑到在BMI未达标时强行启动月经周期所带来的危害，如可能会进一步加重患者的贫血状态。本组2例患者已尝试增加营养的方式助体质量增长和身体状况的改善，但3个月效果不显著，考虑与胃肠道功能不良，营养未能充分吸收有关。另外，从启动月经后体质量增加迅速来看，体质量的增加应有多种因素的参与，营养物质并非唯一要素。2例患者均处于青春期，继发闭经时间约1年，子宫大小均小于该年龄水平，考虑到继续营养支持至自发月经来潮可能需要较长的时间，子宫萎缩加重，会影响未来生育功能，同时考虑到性激素对全身状况尤其是脂代谢的促进作用，故使用GnRH泵启动月经周期。AN的继发中枢性闭经既可以说是生理性保护，也可以说是AN恶化的助推因素。是否启动月经，应综合判断，从本例病例看，获益明显。

在使用泵之前曾予2例患者小量雌激素补充以达到保护内膜、阻止子宫萎缩的目的，但内膜几乎无反应，推测单纯雌孕激素的补充并不能带来恢复月经的良好效果；另外，单纯补充雌孕激素会增加对下丘脑和垂体的抑制，更不利于下丘脑和垂体的恢复和觉醒。因AN所致的闭经为下丘脑性闭经，为低促型闭经，GnRH泵是最为针对病因的恢复月经的办法。此两例患者非IHH，理论上不需终生带泵，在后续治疗中逐步减少剂量，以达到撤泵目标，但具体何时终止泵的治疗，需根据具体情况决定，推测半年至一年时间可以完成。本文证实了GnRH泵不仅可以有效恢复月经，对患者的整体改善都是有益的，推荐尽早使用。

【参考文献】

[1] TAMBURRINO M B, MCGINNIS R A. Anorexia nervosa. a review[J]. Panminerva Med, 2002, 44(4)： 301-311.

[2] KAIBARA A, MOSHYEDI A, AUFFENBERG T, et al. Leptin regulation of the immune response and the immunodeficiency of malnutrition [J]. Am J Physiol, 1998,274： 1518-1525.

[3] SAKURAI T. Roles of orexin and effects of orexin receptor antagonists (In Japanese) [J]. Nihon Rinsho, 2015, 73(6)： 1023-1030.

[4] 温宇,扬姗姗,刘婧,等.性激素对3T3-L1脂肪细胞Visfatin表达的影响[J].中国动脉硬化杂志,2012,20： 871-875.

[5] HOFFMAN A R, CROWLEY WF J R. Induction of puberty in men by long-term pulsatile administration of low-dose gonadotropin-releasing hormone[J]. N Engl J Med, 1982,307(20)： 1237-1241.

[6] 张桂元,贾孟春,颜文青,等.脉冲式注射LHRH诱发特发性低促性腺激素型性腺功能低下患者的精子发生[J].生殖与避孕,1989,9(4)： 473-480.

[7] DELEMARRE E M, FELIUS B, DELEMARREVAN H A. Inducing puberty[J]. Eur J Endocrinol, 2008,159(Suppl 1)： 9-15.

[8] 孙首悦,王卫庆,蒋怡然，等.微量泵脉冲输注戈那瑞林治疗特发性低促性腺激素性性功能减退症[J].中华内分泌代谢杂志,2011,27(8)： 654-658.