结节病是一种病因不明的全身性肉芽肿性疾病，常累及呼吸系统。多见于40岁以下的成年人，女性多见，不同地区、不同种族结节病发病率不同[1]。其组织学特点为非干酪样坏死性肉芽肿，临床表现多种多样。关于结节病发病机制的研究有很多，目前认为结节病最可能与感染、遗传、免疫、环境暴露等因素相关[2- 4]。在感染性因素中，许多研究者通过在结节病组织中寻找分枝杆菌及其他微生物的基因组，分析其与结节病的相关性，目前的研究认为，病原体或其相关抗原因为某些原因在遗传易感的患者体内持续存在，在某种环境因素的刺激下引发持续性的适应性免疫应答，这可能是感染导致结节病肉芽肿形成的原因[5-7]。本文主要参阅了近20年的相关文献，从结节病可能的病原体方面对感染与结节病关系的的研究进展作一综述。

1 分枝杆菌

1.1 结核分枝杆菌

结核病与结节病的病理表现较为相似，因此在中国这样一个结核病高发的国家，更是难以鉴别，关于结核分枝杆菌和结节病相关性的研究有很多且存在争议。部分学者认为结核分枝杆菌与结节病有关。许多研究[8-10]利用分子生物学技术证实了结节病病灶组织中存在分枝杆菌来源的基因组和蛋白质，同时发现结节病患者存在对分枝杆菌的细胞免疫应答，这支持了分枝杆菌与结节病相关的假设。Ferrara等[11]利用高含量多肽微阵列(high-content peptide microarrays， HCPM)检测结节病患者血浆样本分枝杆菌特异性抗体反应，结果发现结节病患者对结核分枝杆菌抗原特异性识别，重申了分枝杆菌参与结节病的发展。

然而，部分研究否定了结核分枝杆菌在结节病中的作用，Hofland等[12]利用ELISpot检测结节病患者的支气管肺泡灌洗液、外周血T细胞对纯蛋白衍生物(purified protein derivative， PPD)的反应，结果发现结节病患者与非结节病患者的T细胞对PPD的反应没有显著差异。ZHOU等[13]以结核分支杆菌内插入序列IS986为扩增靶序列，利用实时荧光定量PCR检测104例结节病、31例结核病和55例其他肺部疾病(26例非特异性淋巴结炎、29例肺气肿肺大泡)石蜡包埋病理组织中结核分枝杆菌基因拷贝数，结果发现结核病标本中结核分枝杆菌基因绝对拷贝数显著性高于结节病和对照组，标本接收者操作特征曲线(receiver operating characteristic curve， ROC curve)显示利用实时荧光定量PCR检测结核分枝杆菌基因拷贝数的方法可以鉴别结核与结节病，以结核分枝杆菌拷贝数<1.14×103 copies/ml为正常值范围(cut off值)，敏感性、特异性分别是96.8%、98.1%。由此可见，结核分枝杆菌是否在结节病中发挥作用尚存在较大争议。

1.2 非结核分枝杆菌

关于非结核分枝杆菌与结节病关系的文章较少，这可能是因为非结核分枝杆菌的菌种鉴定较困难的原因。曾有研究者从结节病患者体内提取出非结核分支杆菌[14]，这就提示了二者的相关性。有报道称副结核分枝杆菌[15]、鸟型分枝杆菌[16]是分枝杆菌热休克蛋白(heat shock protein， HSP)65的来源，可引起自身免疫性疾病。这就不能完全排除非结核分枝杆菌与结节病的相关性。有学者曾提出，分枝杆菌可能作为一种原生质或无胞壁的形式(L型细菌)在结节病肉芽肿中存在，这进一步说明了非结核分枝杆菌可能在结节病中发挥作用[17]。

2 丙酸杆菌

丙酸杆菌是一种革兰染色阳性的厌氧短杆菌，细胞内寄生，属于皮肤的正常菌群，自从1978年Homma首次在结节病样本中分离出丙酸杆菌，它作为结节病的潜在病因一直被人们质疑。近期de Brouwer等[18]报道非日本结节病患者的纵隔淋巴结标本也可以分离到丙酸杆菌，这就再一次揭示了丙酸杆菌与结节病之间可能存在的联系。Negi等[19]应用痤疮丙酸杆菌特异性抗细胞膜联合脂膜酸单克隆抗体(PAB抗体)定位结节病患者石蜡标本中的圆形小体，以定位结节病患者肉芽肿组织中的痤疮丙酸杆菌，结果发现PAB抗体与大部分结节病患者的肉芽肿组织(44/77)反应，而与结核组(0/17)、对照组(0/10)不反应，这表明该细菌可能是导致结节病肉芽肿形成的原因。部分研究通过检测结节病患者对丙酸杆菌的免疫反应，以分析结节病与丙酸杆菌关系，如Schupp等[20]采集了64例结节病患者和21名健康人的支气管肺泡灌洗液，检测痤疮丙酸杆菌刺激后的IgG和IgA总含量及特异性抗痤疮丙酸杆菌IgG和IgA含量，结果发现结节病患者组的支气管肺泡灌洗液内IgG和IgA总含量及特异性抗痤疮丙酸杆菌IgG和IgA含量均显著性高于健康对照组。这提示了痤疮丙酸杆菌在结节病发病中的作用。Zhou等[21]利用逆转录实时定量PCR检测中国结节病患者病理组织(纵隔淋巴结)中丙酸杆菌(痤疮丙酸杆菌和颗粒丙酸杆菌)的16SrRNA，发现结节病患者丙酸杆菌rRNA阳性率显著高于非结节病组，基于以上证据，认为丙酸杆菌可能是结节病的致病因素之一。Zhao等[22]利用MiSeq测序平台对细菌16SrRNA基因V4高变区进行测序，筛查36例患者纵隔淋巴结标本(结节病组17例，对照组(非感染性肺部疾病)11例，结核病组8例)淋巴结标本内的微生物群落，根据高通量测序结果，丙酸杆菌在17例结节病患者纵隔淋巴结标本中均呈阳性结果，而在结核病组及对照组中均未检测到丙酸杆菌。丙酸杆菌16SrRNA基因在结节病患者组的相对含量(0.16%±0.028%)显著高于对照组(Metastats分析，P=0.0010，q=0.0055)和结核病组(Metastats分析，P=0.0010，q=0.0063)。进一步提示痤疮丙酸杆菌可能是结节病的致病原。由丙酸杆菌介导的小鼠肉芽肿模型是现阶段常用的结节病动物模型，被广泛用于结节病相关发病机制的研究[23-24]。

另有部分研究结果显示二者关系不大。Oswald等[8]利用痤疮丙酸杆菌蛋白刺激结节病的支气管肺泡灌洗液(BAL)细胞，观察其免疫反应，并用基质辅助激光解吸附电离成像质谱技术(matrix-assisted laser desorption ionization imaging mass spectrometry， MALDI-IMS)定位结节病患者淋巴结标本和肺标本标本内的痤疮丙酸杆菌蛋白，结果发现虽然结节病患者的BAL细胞存在针对痤疮丙酸杆菌蛋白的T细胞免疫反应，但与对照组相比没有有显著性差异，且MALDI-IMS结果显示痤疮丙酸杆菌蛋白在结节病患者淋巴结标本和肺标本标本内没有特异性的定位，这就质疑了丙酸杆菌与结节病的相关性。

3 疏螺旋体

Jacob等于1989年首次提出结节病可能与伯氏疏螺旋体感染有关。而刘红刚等[25]利用Warthin-Starry(W-S)银染色、免疫组化染色及透射电镜在结节病肉芽肿组织中寻找螺旋体，结果为阴性，此研究否定了螺旋体和结节病的相关性。然而，近年Derler等[26]利用动聚焦显微镜、免疫组化评估皮下结节病标本，发现34.2%的皮下结节病标本内存在类伯氏疏螺旋体的微生物，这提示伯氏疏螺旋体可能参与皮肤结节病的发生。目前，结节病与疏螺旋体感染的关系尚无定论。

4 衣原体

Crosse BA等于1991年首次提出结节病可能与鹦鹉热衣原体相关。1996年Puolakkainen等[27]发现结节病患者血清衣原体抗体阳性率高于对照组，认为结节病可能与衣原体感染相关。而Mills等[28]利用PCR检测结节病病理组织中的衣原体DNA，结果为阴性。故目前尚无依据说明衣原体是结节病的原因。

5 支原体

早在1976年Jansson E等发现结节病病灶组织内抗支原体抗体水平升高，提示二者之间可能有关联，后Johnson等[29]利用分子生物学手段发现类支原体(mycoplasma-like organisms， MLO)可能与结节病相关，之后未有更深入的研究说明二者之间的关联性。

6 病毒

既往研究表明病毒感染可能是结节病的始动因素。然而，有研究表明人疱疹病毒8 DNA在结节病患者组织内阳性率极低，从而否定了人疱疹病毒在结节病中的作用[30]。总之，目前尚无充分证据支持病毒是结节病的病因，但亦不能完全排除。

7 立克次氏体

有学者在1例瑞典结节病患者尸体中发现了立克次体，推测立克次体可能与结节病有关。Svendsen等[31]利用实时荧光定量PCR检测立克次氏体DNA及特异性荧光原位杂交技术(specific fluorescence in situ hybridization technique， FISH)检测立克次氏体rDNA(ribosomal DNA)，其结果均为阴性。故目前不能明确其是否为结节病病因。

8 真菌

越来越多的研究发现暴露于真菌的环境与结节病的致病过程相关[32]，近期Suchankova等[33]研究发现结节病患者血清及支气管肺泡灌洗液中的抗β-D葡聚糖和甘露聚糖水平高于对照组。Stopinsek等[34]发现利用真菌细胞壁成分(fungal cell wall agents， FCWAs)和/或细菌脂多糖(bacterial lipopolysaccharide， LPS)刺激肺结节病患者外周血单个核细胞，可以引发过度的炎症免疫反应。

近几年，学者们利用分子生物学技术不断地寻找可能与结节病相关的病原体，但结果往往存在争议。要想明确病原体感染在结节病中的作用，需要更多大样本的研究、更精确的方法来阐明二者的关系。即使结节病确实与感染相关，其具体发病机制仍然有待阐明，要想揭开结节病的神秘面纱，还需要做大量的基础研究工作。

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