图1 肺结节病患者的治疗策略
Tab.1 The general approach for treatment of pulmonary sarcoidosis
·综 述·
综述， 李惠萍1 审校
【摘要】 结节病是一种以非干酪性上皮样肉芽肿为病理表现、全身多系统受累的疾病，以肺脏和胸内淋巴结受累最为常见。目前糖皮质激素仍是结节病的首选治疗药物。但长期使用激素可带来诸多的不良反应，急需研发新的治疗药物和方法。本文就结节病药物治疗方面的研究进展作一综述。
【关键词】 结节病； 治疗； 糖皮质激素
结节病是一种以非干酪性上皮样肉芽肿为病理表现、全身多系统受累的疾病，以肺脏和胸内淋巴结受累最为常见。胸内结节病早期常无明显症状和体征。有时有咳嗽、咳痰，偶见少量咯血；可伴有乏力、发热、盗汗、食欲减退、消瘦等。病变进展时可出现胸闷、气急、呼吸困难。继发感染、肺气肿、支气管扩张、肺源性心脏病等，并可进一步加重。如结节病累及其他器官，可发生相应的症状及体征。结节病病因和发病机制不清，目前尚无根治性治疗方法，糖皮质激素仍是首选治疗[1]。但长期使用糖皮质激素可带来严重的不良反应，急待研发新的治疗药物[2]。本文就近些年结节病药物治疗方面的研究进展作一综述。
组织病理学上，肺结节病大体可经历肺泡炎、肉芽肿及纤维化3个阶段。然而，并非所有结节病肉芽肿都依次经历这3个阶段，部分肉芽肿形成后可自行消散，部分却可持续存在甚至进展为肺纤维化[3]。糖皮质激素为目前结节病治疗的首选药物，对大多数患者疗效好，但长期应用副作用较大，部分患者药物减量或停药后易复发。由于结节病临床表现的异质性，及其激素治疗诸多的副作用等原因，临床医生在制定治疗方案时常常存在较多的困惑，由此催生了不同的治疗策略[4]，见图1。
图1 肺结节病患者的治疗策略
Tab.1 The general approach for treatment of pulmonary sarcoidosis
通常无症状和肺功能正常的Ⅰ期患者不需治疗，包括Lofgren综合征的患者。在出现以下情况时应考虑治疗： 有全身或呼吸系统症状；进展的胸内结节病，有症状且有影像学和(或)肺功能下降(FVC或弥散功能较基础值下降>15%)的患者；同时或单独存在肺外结节病，包括心脏结节病，伴有高钙血症，危及视力的眼部结节病，以及神经系统结节病等。一旦开始治疗至少应持续12～18个月，疗程较长，潜在的副作用较大，医生需充分考虑利弊，并征得患者的同意和积极配合。
糖皮质激素为目前治疗结节病的首选药物[4]。关于激素治疗的剂量和疗程有不同的观点。通常起始剂量泼尼松20～40mg/d，有效后逐步减量至5～15mg/d。总疗程至少1年[5]。病情较重的患者起始应予较大剂量的激素(甲泼尼龙1～5mg/kg)静脉用药1～2周，然后改为口服，逐渐减量，维持至少2年以上，并保持随访[6]。停止或中断治疗后1～12个月，结节病容易复发，复发率为20%～70%[5]。一旦复发及时加量或重新使用激素治疗仍然有效[6]。吸入激素仅用于气道黏膜受累的结节病患者，尤其伴有气道高反应或持续咳嗽患者[7]，一般不推荐单独应用。研究[8]报道，糖皮质激素治疗短期内可明显改善患者的症状、肺功能，及其胸部影像学表现，但其是否能使患者长期获益(例如防止肺纤维化)仍不清楚。
结节病患者常用的二线治疗药物包括甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，来氟米特，以及羟基氯喹等。应用二线药物治疗的指征尚无统一标准，通常在结节病患者应用糖皮质激素后，原有病情(症状、体征、影像学及肺功能等)进展或出现毒副作用，应考虑细胞毒性药物替代激素或者与激素联合治疗，可减少激素用量以及激素相关的副作用。
甲氨蝶呤(methotrexate， MTX)是目前研究最多、最常用的结节病二线治疗药物。其通过干扰叶酸代谢而抑制细胞增殖，从而达到抑制肉芽肿的作用。MTX对多器官受累的结节病，包括肺、眼、皮肤和神经系统受累有一定疗效。目前，认为MTX是替代皮质类固醇激素治疗肺结节病的首选药物[9]。约2/3的结节病患者对MTX治疗有效，约1/4接受MTX治疗的患者最终可停用糖皮质激素。MTX的用药标准剂量成人每周10～25mg[10]。需同时补充叶酸。恶心、萎靡不振、白细胞减少是MTX最常见的不良反应。研究[11]表明，MTX的用药时间可达1年。MTX还可导致机会性感染、肝纤维化等，需要定期监测肝功能和血常规。对于应用MTX有胃肠道反应的患者，可以考虑分次给药或改为肠胃外方式给药。
硫唑嘌呤(azathioprine， AZA)是嘌呤拮抗剂，在体内经巯基嘌呤-s-甲基转移酶转化成活性代谢物6-巯基嘌呤，其通过抑制细胞增殖所必须的嘌呤合成，从而抑制B和T淋巴细胞的增殖。当激素不足以完全控制疾病和(或)有严重副作用时可替代激素。AZA用于结节病的有效性有待大样本的随机对照临床试验研究证实。AZA与MTX有相似的疗效和毒副作用，并更容易导致机会性致病菌的感染[11]，因此AZA主要用于MTX治疗存在禁忌证或治疗失败的结节病患者。约50%对MTX治疗没有反应的患者，给予AZA治疗可获明显效果。成人AZA起始剂量通常为50mg/d。每2～3周增加 25mg/d，可减少胃肠道副作用。维持剂量通常是 2mg/kg，最大的剂量为200mg/d。有肾功能不全和(或)白细胞减少症等副作用时须调整剂量。通常在给药后 2～ 4个月后显示出疗效，目前暂无明确疗程。但研究[11]表明，AZA的用药时间可达1年。AZA的主要副作用包括血液、胃肠、肝毒性、过敏综合征，存在致癌和致畸的风险，其中胃肠道反应、皮疹、发热等最为常见。应定期检查血常规、肝功能以监测药物毒性。
来氟米特(leflunomide)的活性代谢产物通过抑制环氧酶-2(COX-2)的表达实现抗炎作用，并通过对嘧啶合成关键酶——二氢乳清酸脱氢酶的抑制，干扰细胞周期进程阻止激活的淋巴细胞增殖。此外来氟米特还可抑制TNF-α信号通路[12]。来氟米特在治疗慢性结节病方面可能与MTX同样有效，但毒性较低[13]。也是激素的替代药物之一。来氟米特的初始剂量通常是20mg/d，如出现毒性反应剂量可减至10mg/d。由于该药半衰期很长(一般 14d)，需要很长时间来实现稳态水平，有学者建议给予负荷剂量100mg/d，连续3d，但由于副作用发生率较高，至今很少应用[13]。有研究在类风湿性关节炎治疗中证明，来氟米特与MTX相比，副作用相对较小，因肝毒性停药患者在氟米特治疗组仅为MTX治疗组的50%。来氟米特最常见的副作用包括恶心、腹泻、腹痛、皮疹、脱发和周围神经病变，1%～ 10%患者发生贫血。
抗疟药物如氯喹(chloroqunine)和羟氯喹(hydroxychloroquine)的免疫调节作用在结节病的治疗中发挥了有效作用。其作用机制包括抑制多种细胞因子的释放以及抑制抗原提呈细胞如单核细胞、巨噬细胞和树突细胞等将抗原呈递给CD4+T辅助细胞。氯喹和羟氯喹在皮肤性结节病方面效果明显，作为单一疗法或结合糖皮质激素治疗被广为接受。抗疟药物发挥作用需时较长，最好与糖皮质激素一同使用。抗疟药对高钙血症和高尿钙也有一定疗效，对结节病相关的关节炎也有一定疗效[14]。抗疟药物尤其是氯喹的主要副作用是视网膜病变，用药前应行眼科检查，并于用药后的6～12个月随访。其他副作用包括恶心、粒细胞缺乏症和6-磷酸葡萄糖缺乏性溶血。羟氯喹的视网膜毒性较氯喹要小得多，但疗效较氯喹稍逊。
(1) 霉酚酸酯(mycophenolate)： 霉酚酸酯是霉酚酸的前体药物，后者是肌苷磷酸脱氢酶的一种可逆抑制剂，其抑制T细胞和B细胞的生长所必需的嘌呤生物合成。目前，霉酚酸酯还未被广泛用于治疗结节病，对神经系统[15]、皮肤和结节病相关葡萄膜炎[16]较适用。在激素治疗不足以控制病情和(或)出现显著副作用时，可作为结节病激素替代治疗的二线药物。霉酚酸酯在结节病的维持剂量通常是每次 1000～1500mg，2次/d[15]，由低到高逐渐达到维持剂量。最常见的副作用包括高血糖、高胆固醇血症和胃肠道不适(腹泻和呕吐)；也可能发生骨髓抑制和肝功能障碍[15]。 (2) 环磷酰胺(cyclophosphamide)： 环磷酰胺是一种烷化剂，通过交联DNA链阻止细胞分裂和减少DNA合成。其免疫抑制和抗炎作用来自于减少淋巴细胞数量和降低淋巴细胞功能,从而达到治疗结节病的效果。通常只作为对糖皮质激素不耐受的替代治疗。对神经系统结节病和心脏结节病，环磷酰胺疗效不如英夫利昔单抗好[17]。通常用静脉注射，与口服疗法比大约可减少50%体内药物累积，毒性也相应减少。一般静脉注射剂量是每2～4周500～1000mg，每次注射时间应维持30～60min。或根据个体体表面积的方法计算，每4周静脉给药500mg/m2。环磷酰胺可导致血液、皮肤、代谢、胃肠道和泌尿生殖系统毒性，尤其是长期口服，与出血性膀胱炎以及膀胱移行细胞癌的进展有一定相关性。(3) 沙利度胺(thalidomide)： 沙利度胺可以减少肺泡巨噬细胞释放TNF-α，抑制炎症反应，进而减少肉芽组织形成。但目前用于治疗肺结节病的研究结果存在相互矛盾，有效性待证实。沙利度胺最严重的副作用是可导致周围神经病变，但在减量或停药后多可恢复。(4) 己酮可可碱(pentoxifylline)： 是一类非选择性磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制TNF-α的合成及其活性而发挥抗炎作用，对肺结节病有效[18]。但因较为常见的胃肠道副作用限制了其使用。(5) 阿普斯特(apremilast)： 是一类新型的4-磷酸二酯酶抑制剂，可以阻断促炎细胞因子的合成[19]。近期发现该药物对皮肤结节病治疗有效[19]。
临床上仍存在少数严重的结节病患者，使用上述一线和二线治疗均无效。对这类患者可考虑使用生物制品作为其第三线治疗。
近年来，有临床试验报道了TNF-α拮抗剂治疗结节病的效果。治疗机制通过抑制巨噬细胞分泌TNF-α起到治疗结节病肉芽肿的作用。一项随机、双盲临床试验证明英夫利昔单抗对肺部和肺外结节病有效[20]，尤其对冻疮样狼疮[21]和神经系统结节病可能有效[17]，几周即显示出疗效。但费用昂贵和需静脉输液等因素限制了其临床常规使用。英夫利昔单抗治疗结节病的首次剂量是3～5mg/kg，并于第2、6周各应用1次，以后每6周应用1次，并根据患者的反应调整维持剂量的间隔时间。接受英夫利昔单抗的患者病程多较长，停用容易复发。英夫利昔单抗的副作用主要是过敏反应，一旦发生应永久停药。其他的副作用包括白细胞减少症和免疫抑制，重新激活潜伏的结核感染等。英夫利昔单抗还可能会导致充血性心力衰竭恶化，禁用于3级或4级心力衰竭的患者。此药物似乎与恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤的风险增加有关[22]，但仍有争议。髓鞘脱失症状等神经并发症也可能与英夫利昔单抗有关，但出现几率很小[23]。
用于治疗结节病可能有效。相比较于英夫利昔单抗，它的优势是一个完全的人源性抗体，因此过敏反应可能较少。可皮下静脉注射，应用方便。阿达木单抗通常需要较高的剂量(如每周40mg皮下注射)[24]，治疗时间较长。
利妥昔单抗[25]是一类靶向B淋巴细胞特异性蛋白CD20的单克隆抗体。近期研究发现B淋巴细胞在结节病的发病过程中也起着至关重要的作用[26]，利妥昔单抗已被成功地应用于眼部结节病的治疗[25]，并可明显减少糖皮质激素用量[27]。
总之，生物制剂治疗的优点是起效快，在激素不能控制或存在明显副作用时可以替代激素或替代细胞毒性药物；其缺点是费用较高，使用不方便，部分生物制剂存在过敏可能。但随着制药工艺的进步与完善，这些问题应能逐步解决。
目前结节病主要的治疗药物仍然是糖皮质激素，大部分患者有效。但仍有一些患者对皮质激素不敏感或者副作用太明显，需要开发其他更为有效而副作用更少的新药用于结节病的治疗。结节病病因和发病机制的突破是实现结节病精准治疗的关键。
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【Abstract】 Objective Sarcoidosis is a multisystem inflammatory disorder characterized by noncaseating granulomas that commonly affects the lungs, intrathoracic lymph nodes, eyes and skin. Corticosteroid is the major treatment for most patients with sarcoidosis. But there are many side effects in long-term therapy with corticosteroid, new medicine and new methods are needed for treatment of sarcoidosis. Here we review the progress of the medication for sarcoidosis.
【Key words】 sarcoidosis; treatment; corticosteroid
doi： 10.16118/j.1008-0392.2017.05.026
收稿日期： 2016-11-21
基金项目： 国家自然科学基金重点培养项目(12DJ1400103)；国家自然科学基金青年科学基金(81500052)
【中图分类号】 R 563
【文献标志码】 A
【文章编号】 1008-0392(2017)05-0128-05