O A, et al. Common ophthalmic problems of urban and rural postmenopausal women in a population sample of Raciborz district, a RAC-OST-POL Study[J]. Ann Agric Environ Med, 2014,21(1)： 70-74.·综 述·
【摘要】 干眼的发病主要与炎症、细胞凋亡、性激素失调等有关，绝经后女性干眼的发病率明显升高。眼表组织如睑板腺、泪腺、角膜及结膜组织上均有雌激素受体的分布，这可能是眼表组织作为雌激素作用靶器官的原因。激素替代治疗是目前治疗绝经后干眼的方法之一，主要以雌激素及雌孕激素联合应用为主，但是激素替代治疗的有效性及安全性仍然存在争议。本文就雌激素在绝经后干眼治疗中的研究进展进行综述。
【关键词】 绝经； 干眼； 雌激素； 激素替代治疗
干眼是泪液质或量异常、或者动力学改变导致泪膜稳定性下降和眼表组织病变，并伴有眼部不适的一类疾病。干眼的病因和发病机制复杂，其中性激素水平失调在干眼发病中有一定作用[1]。研究[2]表明，随着年龄增加，男女干眼的患病率均增加，而且女性高于男性，提示雌激素在干眼发病中作用更显著，因此补充雌激素对治疗干眼有一定作用[3]；但也有研究[4]认为补充雌激素不但不能起到干眼治疗效果，甚至有诱发和加重干眼的可能。本文就雌激素治疗绝经后干眼的研究进展进行综述。
女性体内的雌激素和孕激素主要由卵巢合成、分泌。雌激素主要包括雌酮(E1)、雌二醇(E2)、雌三醇(E3)，其中E2活性最高，孕激素主要包括孕酮。绝经后女性随着卵巢功能衰退，雌激素的分泌明显减少，干眼的发病率明显高于男性及年轻女性。Rokicki等[5]的一项流行病学调查发现，67岁以上妇女干眼的发病率显著增加。体内的雌激素水平降低，影响了眼表的结构与功能。雌激素受体(estrogen receptor, ER)属于甾体激素受体中的一种核受体，分为ERα和ERβ，雌激素与ER结合后，可通过以下途径发挥作用： (1) ER的二聚化调控靶基因转录；(2) ER的转录调控；(3) ER的信号转导功能。睑板腺、泪腺、角膜及结膜上皮均有ER的分布[6-7].
睑板腺的Zeis和Moll腺主要分泌脂质，构成了泪膜的最外层脂质层，主要成分为胆固醇和蜡质，脂质层位于泪膜的最外层，主要作用是阻止水分从眼表蒸发[8]。因此，睑板腺功能障碍(meibomian gland dysfunction, MGD)可造成睑缘和泪膜分泌的脂质减少，常导致蒸发型干眼的发生，绝经后女性血清雌激素水平降低会导致MGD的发生[9]。绝经后女性体内雌激素水平明显降低，影响了许多基因的表达，部分基因与脂质代谢、酪氨酸激酶、免疫因子、细胞外基质成分及类固醇激素的生成相关，从而影响睑板腺的功能[10]。
雌激素通过与泪腺上的雌激素受体结合发挥作用。Spelsberg等[7]在泪腺组织上检测到了雌激素mRNA 的表达。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是一类锌离子依赖的肽链内切酶，主要功能是降解细胞外基质(extracelluar matrix, ECM)，可以分为6类。MMP-2与MMP-9均属于明胶酶，能够水解Ⅳ型胶原，与干眼发病相关。Iwasa等[11]用芳香化酶敲除(aromatase gene knockout, ArKO)模型，证实了雌激素缺乏导致了泪腺促炎因子和单核细胞趋化蛋白1的生成增加，这些因子都与炎症相关，而炎症作用使得干眼的发生率增加。
激素替代治疗(hormone replacement therapy, HRT)常用于绝经后干眼的治疗，包括单独应用雌激素、联合应用孕激素。目前，对于HRT在临床上的应用仍然存在争议，尤其是雌激素替代治疗的展开受到了广泛关注，有关激素替代治疗的有效性及安全性仍然没有统一的定论。下面对于绝经后妇女雌激素替代治疗及联合应用进行概述。
Scuderi等[3]发现，口服植物雌激素治疗30d后，泪液渗透压降低，泪液的分泌增加，泪膜破裂时间延长，干眼症状缓解。植物雌激素在结构和功能上和17β-E2类似，具有雌激素样及抗雌激素样作用，主要取决于体内的雌激素水平。当体内雌激素水平较低如绝经、实行卵巢切除手术后，能加强与ERα和ERβ的结合，也能增强孕激素及雄激素的亲和力。当内源性雌激素处于较高水平时，则发挥对抗雌激素的作用，此外，治疗后患者的体质量及血糖、血脂水平没有明显的改变，没有观察到明显的副作用，因此比较安全。不过Sriprasert等[12]发现这些治疗不但不能缓解症状，反而还会加重疾病的进展。AlAwlaqi等[13]对360名绝经后妇女进行了2年随访，单独应用雌激素会加重干眼的严重程度。
以往研究发现，联合治疗绝经后干眼有比较好的效果，主要表现在以下几个方面： (1) 干燥、发痒、畏光、异物感、流泪症缓解，OSDI降低；(2) 视功能改善，视觉敏感度增加；(3) 眼内压降低，泪液渗透压降低；(4) 泪液分泌增加，泪膜破裂时间延长。Coksuer等[10]应用2mg黄体酮联合1mg E2治疗绝经后女性的干眼症状，结果发现经过6个月治疗后，OSDI及眼内压明显降低，这也降低了青光眼的发病率。
Scott等[14]发现，雌激素联合孕酮治疗有效。治疗后泪液中IgA水平增加，起到对抗炎症、保护眼表的作用。Wang等[15]在体外培养的人角膜上皮细胞(human corneal epithelial cells, hCECs)中发现17β-E2抑制了促炎因子IL-6、IL-1和TNF-α的表达，提出了雌激素可能通过 p38 MAPK (mitogen-activated protein kinase) 信号通路影响角膜上皮细胞的形态与功能。炎症在干眼的发病机制中起着重要的作用，因此雌激素联合孕激素能够对抗眼部的炎症反应[16]。
Seamon等[17]发现，在去卵巢兔模型中，泪液蛋白(tear lipocalin, TL)、泪液分泌量及泪腺可溶组分(soluble fraction, Si)明显降低，补充雌激素治疗后，可见TL及Si明显升高，泪液分泌量增加。
Pelit等[18]对HRT治疗前后泪液分泌功能以及结膜上皮的改变进行研究，发现治疗3个月后，结膜杯状细胞密度增加，这可能是结膜上皮上有相应的受体分布，因此能够维持泪膜的稳定。
Jin等[19]发现，绝经后妇女出现睑板腺功能障碍的概率增加，而睑板腺功能障碍是引起干眼的原因之一，HRT能够促进睑板腺细胞脂质的合成。Scott等[14]提出雌激素联合孕酮治疗促进了睑板腺脂质的分泌，维持泪膜脂质层的功能。不过在Sullivan等[20]的动物模型中，补充雌激素后，皮脂腺细胞内溶酶体酶的释放减弱，因此大量的不成熟(前体)细胞破坏以及脂质的加工过程减弱。雄激素能够促进睑板腺脂质代谢，而雌激素则降低了睾酮的摄取，具有对抗雄激素的作用。
Shen等[21]发现，绝经后干眼患者中，E2水平反而升高，泪液中MMP-2和MMP-9的浓度明显增加，同时，结膜中MMP-9mRNA的表达也有显著增高。部分的动物实验也对此进行了验证。Song等[22]建立了卵巢切除小鼠模型，单纯补充雌激素后，MMP-2表达增加，泪液分泌和泪膜的稳定性均降低；MMP-2与炎症及新生血管的形成相关，而炎症又参与了干眼的形成。Zylberberg等[23]建立的去卵巢兔模型也验证了这一观点，卵巢切除后，泪液分泌减少，出现干眼症状，单纯补充雌激素后，泪腺中MMP-2与MMP-9的表达均增加，干眼症状无明显好转。
随着年龄的增长，尤其是绝经后妇女，体内激素水平的稳态被破坏，干眼的发病率明显增加，人体内激素水平的变化与眼表疾病密切相关。本文通过总结雌激素与绝经后干眼的关系，以及激素替代治疗对绝经后干眼的疗效，对于目前雌激素在绝经后干眼治疗方面的研究进展有了进一步的了解。但是目前对于雌激素在干眼治疗方面的应用仍然存在争议，有待于更多深入的研究去探索。
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【Abstract】 The pathogenesis of dry eye includes inflammation, apoptosis, sex hormone disorders and so on. The incidence of dry eye in postmenopausal women increases significantly. The meibomian glands, lacrimal glands, cornea and conjunctiva contain estrogen receptors, suggesting that ocular tissues may act as the target organs of estrogen. Hormone replacement therapy with estrogen alone or combined with progesterone, is one of the methods for treatment of dry eye, but its efficacy and safety remain uncertain. This article reviews the progress on treatment of dry eye in postmenopausal women with estrogen.
【Key words】 memopause； dry eye； estrogen； hormone replacement therapy
doi： 10.16118/j.1008-0392.2017.05.024
收稿日期： 2016-09-04
基金项目： 国家自然科学基金(81470648)
【中图分类号】 R 77
【文献标志码】 A
【文章编号】 1008-0392(2017)05-0119-04