COPD合并焦虑/抑郁状态的研究进展

【摘要】 焦虑/抑郁状态在慢性阻塞性肺疾病患者中普遍存在，可导致患者的生命质量降低，增加疾病的死亡率，引起日益关注。本文就慢性阻塞性肺疾病合并焦虑/抑郁状态的流行病学特点、发病机制以及诊断治疗进展等进行综述。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease， COPD)是以持续的呼吸道症状以及不完全可逆的气流受限为特征的常见慢性疾病，具有病程迁延、缓慢进展、反复发作、逐渐加重的临床特征，不仅累及呼吸系统，也可引起心血管事件发生风险增高、骨骼肌功能异常、骨质疏松、焦虑和抑郁、营养不良等全身多系统损害，其病死率不断攀升。目前COPD已超过脑血管疾病，成为美国第三大主要死亡原因，至2020年COPD将成为世界疾病经济负担的第5位[1]。

焦虑/抑郁障碍是COPD肺外并发症中最容易被忽视的，其核心症状包括情绪低落、快感缺失和兴趣缺乏，伴有乏力、食欲减退、睡眠障碍等躯体症状以及精神运动性激越或阻滞等，严重时将出现自杀观念和行为。研究结果证明，焦虑/抑郁状态是COPD患者频繁加重、生活质量下降的重要原因，是增加死亡的独立危险因素。本文就COPD合并焦虑/抑郁障碍的研究进展进行综述。

1 COPD合并焦虑/抑郁状态的流行病学

Hynninen等[2]分析发现，COPD患者中焦虑的患病率在10%～100%之间，抑郁的患病率在7%～79.1%之间。得出的患病率结论相差较大的原因在于不同测量工具的应用、样本量大小不一、入选的病例病情严重程度不同等。一项大型的前瞻性的流行病学研究[3]显示，35722例COPD患者中抑郁症的患病率为23.1%，高于对照组的16.8%，之后10年随访观察发现COPD组每年的新发病率亦明显高于对照组(16.2‰ vs 9.4‰)。研究[4]显示，门诊COPD患者中焦虑症的患病率为13%～46%，在控制了人口学特征及疾病严重度等混杂因素后COPD患者患焦虑的可能性仍高出健康对照组85%，但目前尚无关于COPD患者的焦虑发病率的大型纵向调查研究。

在初级卫生机构中糖尿病、冠心病等慢性病患者抑郁的患病率为同年龄人群的2～3倍；而COPD患者由于气促症状严重影响生活质量，合并焦虑/抑郁的风险不仅远远超出同龄健康人，也高于其他慢性病患者。Van den Bemt等研究[5]显示，与糖尿病患者相比，COPD抑郁症的发生风险增加1.7～1.8倍。

2 COPD合并焦虑/抑郁状态的危险因素及发病机制

吸烟既是COPD发病的独立危险因子，又与焦虑/抑郁的发生存在着明显的相关性，一项队列研究显示COPD患者、非COPD吸烟者和非COPD不吸烟者患抑郁症的比例分别为26%、12%和7%。焦虑/抑郁的发生与COPD的严重程度及生活质量亦密切相关，COPD分级越差、生活质量越差，发生抑郁的概率越大，在依赖氧气维持呼吸的COPD患者中，抑郁状态的发生率甚至高达62%，而急性加重期继发焦虑/抑郁障碍的风险明显高于稳定期患者；此外，女性、文化程度低、独居、收入水平低、低龄、合并两个以上的并发症、社会支持度低的患者更易并发焦虑/抑郁障碍[7]。

COPD并发焦虑/抑郁可能与慢性渐进性躯体功能障碍导致的不良心理适应及创伤后应激障碍相关。(1) 慢性炎症反应： COPD患者气道、肺组织中存在肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞增加，激活的炎症细胞释放TNF-α、NO、IL-8等多种炎症介质。焦虑/抑郁症患者中炎症介质水平也高于正常[8]，这些炎症介质可直接调节中枢神经系统5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等神经递质代谢活动，从而影响脑内情感、意识运动支配区而诱发焦虑/抑郁。单胺递质假说也认为，儿茶酚胺和5-羟色胺系统可能与情感障碍有着某种密切的关系，推测如果5-羟色胺不足则可能构成抑郁状态的易患体质，而去甲肾上腺素的功能减弱时亦可出现抑郁状态。(2) 纹状体额叶功能障碍： COPD患者通常存在慢性缺氧、CO2潴留和酸中毒，可损伤脑细胞和脑血管，造成脑白质病变，引起纹状体额叶功能受损，从而促使COPD患者发生焦虑/抑郁障碍[11]。(3) 海马神经元变性坏死：间断或持续应用糖皮质激素也是COPD并发焦虑/抑郁障碍的一个重要原因。Hynninen等[9]研究结果显示，人体海马结构中富含糖皮质激素受体，当糖皮质激素含量长期过高时，可导致海马神经元发生变性坏死，诱发抑郁障碍。Patten等[10]的一项调查发现，在近几个月内有应用糖皮质激素的患者中抑郁障碍的发病率为11.1%，未应用糖皮质激素的患者抑郁的为4.1%。

3 焦虑/抑郁状态对COPD病程及预后的影响

3.1 焦虑/抑郁状态与COPD频繁加重有关

焦虑/抑郁可导致戒烟成功率降低，免疫功能下降，感染风险增加，从而导致COPD频繁急性加重，增加COPD患者的住院率、延长住院时间。与不合并抑郁的患者比较，合并抑郁状态的COPD患者再入院率明显升高，出院后30d及1年内的死亡率明显上升[11]。Laurin等[12]发现，抑郁和焦虑障碍使COPD急性加重、住院治疗的风险分别增加为1.12和1.18。焦虑/抑郁使得患者治疗依从性减低，病情反复加重，增加了疾病的致残率及经济负担。

3.2 焦虑/抑郁状态严重影响COPD患者的生活质量

焦虑抑郁患者通常呼吸困难阈值更低，并缺乏疾病自我管理的信心，无法坚持促进健康的行为生活方式，因而健康相关生命质量(Health Related Quality of Life, HRQOL)水平愈低下。基线时的抑郁、焦虑障碍与1年后的HRQoL恶化相关性极强[13]。

3.3 焦虑/抑郁状态导致COPD患者死亡率增加

焦虑/抑郁障碍是COPD死亡的独立危险因子，其预测死亡风险的能力高于病情的严重程度以及其他生理因素。近期的一项meta分析[14]显示并发焦虑/抑郁使COPD的死亡风险增加，相对危险度分别为1.27和2.29。Divo等[15]的一项前瞻性研究表明，焦虑使得女性COPD患者的死亡率大大增加，风险比为13.76，远远高于心脏病、心力衰竭、肺癌等其他共患疾病的影响。

4 COPD合并焦虑/抑郁状态的诊断筛查

COPD的临床表现常常掩饰了精神症状，增加了诊断的困难，加上患者对精神疾病的排斥感导致不愿就诊等原因，焦虑/抑郁障碍一直存在着诊断不足。Kunik等[16]研究发现合并焦虑/抑郁障碍的患者仅31%得到了诊治，而推广实用的筛查工具有望提高疾病的诊治率。初级门诊筛查可使用Zung抑郁自评量表(SDS)、Zung焦虑自评量表(SAS)以及初级护理评估病人健康问卷(PRIME-MD)等自评问卷，简便省时，但受患者主观影响较大；综合医院焦虑抑郁量表(HAD)汉密尔顿抑郁量表(HRSD)、汉密尔顿焦虑量表、贝克焦虑量表、贝克抑郁量表等需要医生对患者进行结构式访谈，但具有更高的敏感性及特异性。然而，确诊焦虑症、抑郁症则需要精神病专科医生，通过细致的躯体和精神检查，依据精神医学权威学术机构的诊断指南如中国精神疾病分类和诊断标准(CCMD-3)、诊断与统计手册：精神障碍(DSM-Ⅳ)、国际疾病分类方法(ICD-IO)等，根据症状标准、严重标准、病程标准和排除标准作出诊断。NICE公布的慢性病患者焦虑/抑郁诊治指南指出，精准的诊断分型是优化治疗的首要步骤，针对焦虑症的不同亚型选择相应的治疗方案有助于获得最优的治疗效果，推荐在COPD合并焦虑/抑郁的患者中优先给予包括认知行为干预、肺康复在内的心理治疗。

5 COPD合并焦虑/抑郁状态的治疗进展

近年来，研究证实协作照护模式可以显著改善抑郁症的预后[17]，协作照护模式是通过构建精神心理专家与其他专业人士的合作体系，集合多学科人员共同促进COPD患者的精神健康，肺康复即是一种典型的协作照护模式。目前除了肺康复外，GOLD指南没有推荐其他针对COPD患者焦虑/抑郁障碍的治疗方法。有证据表明药物治疗认知行为疗法、放松疗法以及临终关怀等心理干预均能有效缓解COPD患者的焦虑/抑郁症状。

5.1 肺康复(puhnonary rehabilitation， PR)

肺康复是针对慢性呼吸系统疾病患者采取的包括健康教育、运动训练、心理疗法在内的多学科综合干预措施，可以改善COPD患者的活动能力，提高生命质量，是COPD患者一项重要的治疗措施。多个系统综述和荟萃分析表明PR可以有效改善患者的焦虑/抑郁症状，提高生活质量和运动耐量、减少住院率。Von Leupoldt等[18]研究发现238例稳定期COPD患者经过3周标准的门诊肺康复后，6min 步行距离，焦虑/抑郁评分，生活质量评分均得到改善。但是，Garrod等[19]发现焦虑/抑郁障碍的存在导致患者肺康复计划完成率低，肺康复中途退出的比例约为非抑郁患者的2倍。此外，人际心理治疗、自我管理、自助小组、支持疗法、更广泛的疾病管理等治疗模型对慢性疾病患者的焦虑/抑郁障碍理论上是有效的，需要更多的临床实验进一步证实。

对于中重度的抑郁症，NICE推荐首选药物治疗，最好联合使用心理疗法。抗抑郁药物包括单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁制剂、四环类抗抑郁制剂以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)。前两种由于不良反应较大逐渐退出了历史舞台，氟西汀、西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀等选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，由于较小的呼吸中枢抑制作用，已经成为抗抑郁治疗的一线药物。Eiser等[20]研究了28例合并抑郁的COPD患者应用帕罗西汀3个月后，随着患者抑郁症状的明显改善，6min步行距离、SGRQ评分都有明显改善。然而，由于对疾病认知不足，担心药物的不良反应和成瘾性，抗拒服用多种药物等原因，患者服药依丛性差，影响了抗抑郁药物的使用及疗效。Alexopoulos等[21]开发了一种针对合并抑郁的COPD患者的个性化的管理模式(personalised intervention for depression and COPD， PID-C)，帮助患者解决治疗中遇到的障碍，辅助完成康复目标，提供用药过程中的监督及支持，能极大地提高患者的依从性，改善疾病的预后。

认知行为疗法能有效改善COPD患者的焦虑抑郁情绪,提高COPD患者治疗依从性和生活质量，控制COPD患者病情进展。近期的一项研究[22]对合并焦虑抑郁状态COPD和慢性心力衰竭患者实施4个月的CBT治疗，结果发现焦虑抑郁状态获得改善，并且获益持续至12个月，健康相关生活质量亦获得改善，但这种效果在12个月后已经消失。Coventry等[23]进行了一项荟萃分析，发现包含运动疗法的综合心理、行为干预疗法能显著的改善COPD患者的焦虑/抑郁，而单纯的CBT、放松疗法等对于焦虑/抑郁症状的缓解不明显，原因可能是由于COPD患者存在认知功能受损，影响了CBT的效果，并由此推断，复杂干预措施中对焦虑/抑郁起作用的主要组件为运动疗法。因而，包含健康教育，认知行为疗法，运动疗法等在内的综合干预措施成为了未来的发展方向。

6 结语

虽然目前缺乏该两大精神障碍标准化的诊断标准，抗抑郁药物、CBT的有效性也有待进一步试验证明，但所有的共识和指南都强调正确认识并合理治疗焦虑和抑郁的必要性。临床医生应该对所有初次就诊、经历急性发作、生活重大应激事件的COPD患者进行心理评估与筛查，早期发现、合理治疗，改善患者的生活质量及长期预后。

[1] Minino A M, Xu J, Kochanek K D. Deaths： preliminary data for 2008[J]. Natl Vital Stat Rep, 2010,59(2)： 1-52.

[2] Hynninen K M, Breitve M H, Wiborg A B, et al. Psychological characteristics of patients with chronic obstructive pulmonary disease： a review[J]. J Psychosom Res, 2005,59(6)： 429-443.

[3] Schneider C， Jick S S, Bothner U, et al. COPD and the risk of depression[J]. Chest, 2010,137(2)： 341-347.

[4] Willgoss T G, Yohannes A M. Anxiety disorders in patients with COPD： a systematic review[J]. Respir Care, 2013,58(5)： 858-866.

[5] van den Bemt L, Schermer T, Bor H, et al. The risk for depression comorbidity in patients with COPD[J]. Chest, 2009,135(1)： 108-114.

[6] Pascal O I, Trofor A C, Lotrean L M, et al. Depression, anxiety and panic disorders in chronic obstructive pulmonary disease patients： correlations with tobacco use, disease severity and quality of life[J]. Tob Induc Dis, 2017,15： 23.

[7] Hanania N A, Mullerova H, Locantore N W, et al. Determinants of depression in the ECLIPSE chronic obstructive pulmonary disease cohort[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2011,183(5)： 604-611.

[8] 唐鲜娥,潘江其,周发伟,等.Hcy、IL-1β与冠心病患者伴发抑郁的相关性研究[J].同济大学学报(医学版),2017,38(1)： 90-93.

[9] Hynninen M J, Pallesen S, Nordhus I H. Factors affecting health status in COPD patients with co-morbid anxiety or depression[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2007,2(3)： 323-328.

[10] Patten S B, Lavorato D H. Medication use and major depressive syndrome in a community population[J]. Compr Psychiatry, 2001,42(2)： 124-131.

[11] Lecheler L, Richter M, Franzen D P, et al. The frequent and underrecognised co-occurrence of acute exacerbated COPD and depression warrants screening： a systematic review[J]. Eur Respir Rev, 2017,26(144): 170026.

[12] Laurin C, Moullec G, Bacon S L, et al. Impact of anxiety and depression on chronic obstructive pulmonary disease exacerbation risk[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012,185(9)： 918-923.

[13] Blakemore A, Dickens C, Guthrie E, et al. Depression and anxiety predict health-related quality of life in chronic obstructive pulmonary disease： systematic review and meta-analysis[J]. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis, 2014,9： 501-512.

[14] Atlantis E, Fahey P, Cochrane B, et al. Bidirectional associations between clinically relevant depression or anxiety and COPD： a systematic review and meta-analysis[J]. Chest, 2013,144(3)： 766-777.

[15] Divo M, Cote C, de Torres J P, et al. Comorbidities and risk of mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2012,186(2)： 155-161.

[16] Kunik M E, Roundy K, Veazey C, et al. Surprisingly high prevalence of anxiety and depression in chronic breathing disorders[J]. Chest, 2005,127(4)： 1205-1211.

[17] 张海霞,刘光辉,吴先正.综合干预对急性冠脉综合征伴发焦虑抑郁患者生活质量的影响[J].同济大学学报(医学版),2015,36(1)： 101-104.

[18] von Leupoldt A, Taube K, Lehmann K, et al. The impact of anxiety and depression on outcomes of pulmonary rehabilitation in patients with COPD[J]. Chest, 2011,140(3)： 730-736.

[19] Garrod R, Marshall J, Barley E, et al. Predictors of success and failure in pulmonary rehabilitation[J]. Eur Respir J, 2006,27(4)： 788-794.

[20] Eiser N, Harte R, Spiros K, et al. Effect of treating depression on quality-of-life and exercise tolerance in severe COPD[J]. COPD, 2005,2(2)： 233-241.

[21] Alexopoulos G S, Kiosses D N, Sirey J A, et al. Personalised intervention for people with depression and severe COPD[J]. Br J Psychiatry, 2013,202(3)： 235-236.

[22] Cully J A, Stanley M A, Petersen N J, et al. Delivery of brief cognitive behavioral therapy for medically Ⅲ patients in primary care： a pragmatic randomized clinical trial[J]. J Gen Intern Med, 2017,32(391)： 1-11.

[23] Coventry P A, Bower P, Keyworth C, et al. The effect of complex interventions on depression and anxiety in chronic obstructive pulmonary disease： systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One, 2013,8(4)： e60532.

Anxiety and depression status in patient with chronic obstructive pulmonary disease

(Dept. of Emergency Internal Medicine, East Hospital, Tongji University, Shanghai 200120, China)

【Abstract】 Anxiety and depression status are common comorbidities among patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Symptoms of depression and anxiety in COPD, which lead to impaired health-related quality of life and increased mortality risk, have drawn more and more attention. This article reviews the prevalence and potential mechanism of this association, and discusses the progress in diagnostic methods and treatment for COPD patients with depression and anxiety symptoms.

作者简介： 谢建平(1982—),女，主治医师，硕士研究生.E-mail： xjp512@hotmail.com