表1 所有99个病灶最终诊断及GS-TBB诊断分布
Tab.1 The final diagnosis of 99 lesions and the distribution of GS-TBB diagnosis
最终诊断GS-TBB诊断率恶性43/54 腺癌26/33 鳞癌9/10 非小5/5 淋巴瘤2/2 其他类型肺原发恶性肿瘤1/4良性31/45 炎症16/19 结核9/15 真菌2/5 COP3/4 其他1/2
·临床研究·
【摘要】 目的 评估在无X线透视情况下，利用支气管内超声检查(endobroncheal ultrasonography, EBUS)或磁导航(electromagnetic navigation bronchoscopy， ENB)，通过引导套管(guide sheath, GS)进行经支气管肺活检(transbronchial lung biopsy, TBB)诊断肺周围型病变(peripheral pulmonary lesion, PPL) 的可行性和有效性。方法 97例患者共99个PPL病灶进行GS-TBB检查，对所有患者的病理结果、最终诊断及相关临床资料及行回顾性分析。其中50例患者通过ENB定位，49例患者通过EBUS定位。所有患者通过术后病理或随访1年明确最终诊断。结果 与诊断良性疾病相比，GS-TBB对恶性疾病的诊断率更高[79.6%(43/54)vs 68.9%(31/45)，P<0.001]。单因素分析中，PPL直径越大(P<0.01)、PPL位于肺内野(P=0.009)、探头与PPL病灶关系越紧密(包绕、靠近)(P<0.01)、通过ENB定位(P=0.039)都会提高GS-TBB诊断率。多因素分析中，PPL直径大小(OR=2.218，95%CI=1.254～3.925，P=0.006)、PPL内外肺野分布(OR=0.158，95%CI=0.037～0.681，P=0.013)、探头与病灶关系(OR=5.815，95%CI=1.722～19.634，P=0.005)、ENB定位(OR=3.904，95%CI=1.026～14.847，P=0.046)是GS-TBB准确性的独立预测指标。结论 EBUS或者ENB下GS-TBB均是可以不借助X线透视诊断PPL的有效方法，相对于EBUS，ENB定位下活检的准确性更高，另外PPL的直径、PPL的肺内外野位置以及探头与PPL的关系是GS-TBB提高诊断灵敏度的关键因素。
【关键词】 气管内超声; 磁导航支气管镜; 带有引导套管的经支气管肺活检; 肺周围型病变
肺周围性病变(peripheral pulmonary lesion, PPL)是指肺实质包围的病灶，通过支气管镜无法看见病变部位。自1970年起，在X线透视下使用纤维支气管镜经支气管诊断PPL已经成为了广泛使用的经典方法[1]。 胸部CT技术的改进和广泛应用，以及肺癌早期筛查的普及，使临床医师能够发现更小的PPL[2]。然而，经典方法对较小直径(≤20mm)PPL的诊断率仅有14%～54%[1]，诊断率过低，而且经支气管的操作需要在X线透视下进行，患者和医务工作者有过度辐射暴露的危险[3]。因此，迫切需要提高PPL诊断的精确性并减少检查期间的辐射暴露诊断的方法。
近年来数项研究报道了支气管内超声检查(endobroncheal ultrasonography, EBUS) 在观察支气管旁结构中的应用，肯定了其在精确定位和诊断PPL等方面的价值。而将EBUS与引导套管(guide sheath, GS) 相结合的技术(EBUS-GS)用于PPL诊断[4]，在应用X线透视的的情况下，被证实具有较高的灵敏度和更好的临床价值[4-5]。
2000年后，一种新型电磁导航支气管镜(electromagnetic navigation bronchoscopy， ENB)技术为PPL的诊断提供了新方法。ENB系统通过胸部高分辨率螺旋CT图像建立起一个三维重建的虚拟支气管镜图像，预先设置检查的路线，在支气管镜检查过程中通过GS达到病变部位，导管顶端携带的电磁定位传感器提供三维空间坐标及方向信息，将病变位置实时地反映在预先生成的路线图上，准确的引导导管抵达病灶部位进行活检等操作。ENB-GS活检可以实时监控，精确，并针对多处病灶多点取材，取材质控及量均优于肺穿刺、X线下经支气管肺活检(transbronchial lung biopsy, TBB)等传统方法，而且安全系数较高[6-7]。
本研究评估在无X线透视条件下，EBUS-GS、ENB-GS技术引导TBB诊断PPL的可行性、有效性，以及其诊断率的影响因素。
1.1 一般资料
回顾性分析2013年1月至2014年1月在同济大学附属肺科医院首诊初治的共97例，共99处PPL。纳入标准： (1) 首诊初治；(2) HRCT初筛检查发现肺部PPL；(3) 可耐受支气管镜、EBUS、ENB的有创操作；(4) 排除气管镜禁忌症： 如出、凝血机制严重障碍，心功能不全、严重心律失常或高血压，主动脉瘤，哮喘或大出血，气道炎症明显等。HRCT使用7.5mm薄层多探头CT 扫描仪进行扫描，PPL影像从1.25～2.5mm薄层扫描中获得。所有患者行EBUS或磁导航定位下GS-TBB检查，配套所有患者的病理结果、最终诊断及相关临床资料，研究者回顾了所有胸部CT扫描结果， 并记录了病灶的最长直径、位置、特点和通向病灶处的支气管等相关影响因素。本研究也经过了院伦理委员会审批，所有参加患者均给予签署书面知情同意书。
1.2 仪器设备
EBUS内镜超声系统EU-M30S，引导鞘管XBO1-836-12，以及视频支气管镜BF-260和BF-P240，均购自日本Olympus公司。
ENB电磁导航系统购自美国Super Dimension公司，包括56cm×47cm×1cm电磁定位导航探头，探头与一根长130cm，直径为1.9mm的导管合为一体，此导管可以作为GS用于置入支气管镜操作器械。
1.3 方法
1.3.1 麻醉及手术操作 行EBUS-GS-TBB检查的患者在操作前使用盐酸喷他佐辛7.5～15mg 和硫酸阿托品0.25～0.5mg静脉注射。采用4%利多卡因局部麻醉上呼吸道。EBUS 探头预先插入GS 中，通过支气管镜工作通道引入GS 包裹的探头， 并逐渐靠近PPL 以获得EBUS 图像。在操作过程中不断根据EBUS影像调整探头和GS。一旦看到了典型的EBUS图像， 探头从EBUS 套管内撤去， GS保留在原位。活检钳或支气管刷通过GS取得病理标本。重复进行活检直到获得合适的标本。
1.3.2 ENB-GS-TBB影像定位 将数字化CT图像下载到ENB软件中，通过重建形成轴位、冠状位和矢状位的胸部图像以及虚拟支气管树。在CT图像和虚拟支气管树相应解剖位置作5～7个标记。病灶区也以同样的方式进行标记。
1.3.3 支气管镜定位 将传感器置于患者胸部，在局部麻醉或全身麻醉下对患者进行支气管镜检查，从支气管镜工作孔道置入定位探头，通过软件将虚拟支气管镜图像上定位标记与同一标记在体内确认，将两图像叠加配准。由计算机软件自动生成到达靶区的导航图。
操作： 通过导航，将支气管镜嵌入靶段支气管内，将探头套入EWC后在导航下向前推进，传感器探头接收电磁板释放的电磁波信息并将其反馈回系统，系统可以准确感知探头的位置，操作者可适时对探头位置进行校正。到达病灶部位后，退出探头，置入支气管镜操作器械，明确操作器械与病灶和胸膜的关系后即可进行钳取等操作。
1.3.4 诊断 所有患者PPL的最终诊断通过手术病理与/或治疗后1年随访明确。
1.3 统计学处理
所有的统计分析均采用SPSS 17.0软件进行。采用卡方检验或Fisher精确检验分类变量的比较，采用独立非配对t检验连续变量进行比较。采用单因素分析评估影响GS-TBB的影响因素。采用Logistic回归模型进行多因素分析，以确定影响GS-TBB的独立预后因素。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料及诊断结果
共有97例患者(男性68例，女性31例) 入选了本次研究，总计检查了99处PPL。患者年龄16～87岁，中位年龄56岁。PPL直径10.0 ～63.0mm，平均直径为(31.3±16.5)mm。PPL位于右上叶的有36处(36.4%)， 位于右中叶的有12 处(12.1%)， 位于右下叶的有19处(19.2%)，位于左上部分的有22处(22.2%)， 位于左舌段的有3处(3.03%)， 位于左下叶的有7处(7.07%)。PPL的CT扫描显示有62处实变病灶(62.6%)、27处斑片影病灶(27.3%)、5处混合性磨玻璃影(ground glass opacity, GGO) 病灶(5.1%)和5处空洞病灶(5.1%)。位于外周相对肺内野PPL 43个(43.4%)，肺外野56个(56.6%)。
97例患者中54个例为恶性肿瘤，通过GS-TBB诊断明确43例，诊断率79.6%；45例为良性病变，通过 GS-TBB诊断明确31例，诊断率为68.9%。GS-TBB在恶性病灶的诊断中更具优势(P<0.001)，见表1。
研究纳入的影响GS-TBB诊断率的影响因子包括： 病灶直径(<15，15～20，20～25，25～30，>30，mm)，病灶形态(斑片影，结节团块实性占位，空洞，GGO)，肺叶分布，CT下是否显示支气管通过病灶，操作者，探头与病灶的位置关系(包绕，靠近，远离)，PPL肺内外野分布，定位方式(EBUS或ENB)。
表1 所有99个病灶最终诊断及GS-TBB诊断分布
Tab.1 The final diagnosis of 99 lesions and the distribution of GS-TBB diagnosis
最终诊断GS-TBB诊断率恶性43/54 腺癌26/33 鳞癌9/10 非小5/5 淋巴瘤2/2 其他类型肺原发恶性肿瘤1/4良性31/45 炎症16/19 结核9/15 真菌2/5 COP3/4 其他1/2
2.2 GS-TBB诊断率影响因素分析
单因素分析中，PPL的直径(P<0.01)、探头与病灶关系(P<0.01)、PPL的内外肺野分布(P=0.009)、以及是否通过ENB定位对诊断的准确性有意义，差异存在统计学意义(P=0.039)。PPL直径越大、PPL位于肺内野、探头与PPL病灶关系越紧密(包绕、靠近)、通过ENB定位都会提高GS-TBB诊断率，见图1～3，见表2。
多因素分析中，PPL直径大小、PPL内外肺野分布、探头与病灶关系、ENB定位仍然是GS-TBB准确性的独立预测指标，见表3。
图1 病灶形态
Fig.1 Lesion morphology
图2 探头与病灶的关系
Fig.2 Probe and lesion location relationship
图3 病灶的肺野分布
Fig.3 The location of the lesion in lung area
表2 GS-TBB诊断率的影响因素分析
Tab.2 Analysis of influencing factors of GS-TBB diagnosis rate
项目GS-TBB诊断率P值病理诊断<0.001 良性31/45(68.9%) 恶性43/54(79.6%)病灶直径/mm<0.01 <1510/15(66.7%) 15～2011/24(45.8%)
(续表2)
项目GS-TBB诊断率P值 20～2515/21(71.4%) 25～3010/10(100%) >3028/29(96.6%)病灶形态0.852 斑片影21/27(77.8%) 结节团块实性占位46/62(74.2%) 空洞4/5(80.0%) GGO3/5(60.0%)病灶位置(肺叶)0.809 右上叶28/36(77.8%) 右中叶7/12(58.3%) 右下叶15/19(78.9%) 左上叶17/22(77.3%) 左舌2/3(66.7%) 左下叶5/7(71.4%)CT下支气管通过0.471 阳性28/35(80.0%) 阴性46/64(71.9%)操作者0.724 A27/36(75.0%) B21/30(70.0%) C26/33(78.8%)探头与病灶的关系<0.001 包绕52/58(89.7%) 靠近16/25(64.0%) 远离6/16(37.5%)肺内外野0.009 内38/43(88.4%) 外36/56(64.3%)磁导航0.039 是42/50(82.0%) 否32/49(65.3%)
表3 影响EBUS-GS诊断的多因素分析
Tab.3 Multivariate analysis of influencing factors of EBUS-GS diagnosis
项目P值OR95%CI磁导航0.0463.9041.026～14.847探头与病灶关系0.0055.8151.722～19.634病灶大小0.0062.2181.254～3.925病灶肺内外野分布0.0130.1580.037～0.681
所有患者术中耐受性良好，未见明显的不良反应(如出血，气胸，低氧血症，心血管事件等)。术后同样未见明显不良反应。
随着高分辨率CT在体检中的广泛应用，越来越多的PPL病灶被发现。如何为患者选择一种安全、准确、经济的检查方法来取得病理诊断，以避免不必要的手术，是当前最紧要的课题之一。
EBUS、ENB等定位技术与GS-TBB相结合，大大提高了支气管镜诊断PPL的准确率。Kurimoto等[12]首先开展研究评价EBUS-GS-TBB诊断PPL的价值，150个病灶中有116个被确诊，诊断率为77%，仅有2例患者出现中度出血，无其他并发症出现。多项研究结果表明，EBUS-GS-TBB诊断PPL安全有效，诊断率为46%～86.2%[8-9]，荟萃分析汇总后的诊断率为73%[10]。Becker等[11]在2005年首次报道了人体应用ENB的研究： 经ENB定位对29例PPL患者行TBLB检查，其中20例获得确诊价值的肺组织活检，5例确诊为良性病变，25例按计划进行手术，均未发生严重并发症。Gildea等[12]研究认为电磁导航支气管镜应用于PPL和纵隔淋巴结病变，肺部病灶的取样成功率为74%(40/54)，纵隔淋巴结取样成功率为100%(31/31)；恶性病变确诊率为74.4%(32/43)，认为电磁导航支气管镜可安全地获得具有诊断意义的纵隔淋巴结和外周的组织病变标本。研究也证实电磁导航支气管镜可节省诊断时间和避免放射线的照射，提高诊断率，并且安全性好[13]。
本研究中97例患者中54个例为恶性肿瘤，通过GS-TBB诊断明确43例，诊断率79.6%；45例为良性病变，通过 GS-TBB诊断明确31例，诊断率为68.9%。GS-TBB在恶性病灶的诊断中更具优势(P<0.001)，这与既往的研究相似[8-14]。
研究中，PPL的直径越大(尤其是>20mm)病灶的诊断率明显高于直径≤20mm病灶，这与Yamada等[15]和Yoshikawa等[16]的研究结果相似，2011年的一项荟萃分析结果提示，直径>20mm和≤20mm病灶诊断率分别为77.7%和56.3%[17]。因此，选择直径>20mm的病灶进行EBUS-GS-TBB，更容易获得准确的病理诊断。另外，包绕超声探头病灶的诊断率高于边缘临近探头病灶，Yamada等[15]的研究也得出相似结论。因此，在超声探查到病变部位后，应调整探头位置，尽量使病灶能够完全包绕探头，有助于提高诊断率。本研究发现CT上近肺内野病灶的诊断率高于近周边的病灶，这与Huang等[18]的研究相似，考虑近端支气管内径大，弯曲角度小，路径简单，更利于明确诊断。结果也证明与EBUS技术相比，ENB-GS-TBB亦存在优势。在薄层CT扫描下确定合适的到达病灶的路线是关键因素，能够显示到达病灶部位精确路线的仿真支气管镜导航系统理论上能更准确到达病灶，有助于明确诊断，定位准确，且操作时间明显缩短[19]。
当CT扫描可以确定或推断通向PPL的支气管时，诊断的精确性显著增高。有报道指出当可以确定合适的通向PPL的支气管时，诊断率约为80%，Seijo等[20]发现有支气管征病灶的诊断率高于没有支气管征的病灶。但CT支气管征对病灶诊断率的影响尚有争议，部分研究中未发现两者差异有统计学意义[15，21]。本研究中支气管充气征并非是GS-TBB诊断率的预测因子，分析可能与穿入病灶支气管大多直径过小并不能将引导鞘引入有关。
在PPL的位置方面，有报道指出当PPL位于右中叶和左舌段时其诊断率显著提高，可能与CT扫描下这些位置的PPL 更容易确定相应的支气管有关。另一方面，位于右上叶和右下叶的PPL诊断率较低，这可能与EBUS 导管的顶部相对较长和较硬有关，当气道的弯曲程度较大时气管镜的操作可能会受到限制。至于右下叶的PPL，GS似乎更易在深呼吸时移动，并从病灶处滑落。但本研究中未发现PPL分布与诊断率的相互关系。
一直以来，PPL的诊断多局限传统经胸壁穿刺肺活检等方法，并发症的发生率相当高，诊断敏感性低，某些病变在透视下亦不能显影，因此无法做活检， 病变的大小和位置也影响透视下的诊断准确性，而且X线透视下患者和操作者都有辐射暴露的风险。本研究创新地通过回顾性分析发现，EBUS或者ENB下GS-TBB均是可以不借助X线透视诊断PPL的有效方法，相对于EBUS，ENB定位下活检的准确性更高，另外PPL的直径、PPL的肺内外野位置以及探头与PPL的关系是GS-TBB提高诊断灵敏度的关键因素。
本研究也存在一定的局限性： 首先，本研究为回顾性分析，部分患者失访或信息不全；其次，样本量相对有限，而且为单中心分析容易造成偏倚。下一步将进一步扩充样本量和多中心分析，并开展前瞻性研究，以期获得更准确数据和结论。
EBUS或者ENB下GS-TBB均是可以不借助X线透视诊断PPL的有效方法，相对于EBUS，ENB定位下活检的准确性更高，另外PPL的直径、PPL的肺内外野位置以及探头与PPL的关系是GS-TBB提高诊断灵敏度的关键因素。
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Endobroncheal ultrasonography or electromagnetic navigation bronchoscopy-guided transbronchial lung biopsy in diagnosis of peripheral pulmonary lesions
【Abstract】 Objective To evaluate the feasibility, effectiveness and influencing factors of endobroncheal ultrasonography or electromagnetic navigation bronchoscopy-guided transbronchial lung biopsy through guide sheath (EBUS-GS-TBB or ENB-GS-TBB) in diagnosis of peripheral pulmonary lesions (PPLs). Methods Ninety seven patients with 99 PPLs underwent biopsy during January 2013 to January 2014, 50 PPLs were examined by ENB-GS-TBB and 49 PPLs were examined by EBUS-GS-TBB. The final diagnosis was confirmed after surgery or 1-year follow-up. Results GS-TBB had higher diagnostic rate for malignant diseases than that for benign lesions [79.6% (43/54) vs 68.9% (31/45), P<0.001]. Univariate analysis showed that longer diameter of PPL, closer position of probe, PPL distributed inside of the lung field, and localization with ENB were associated with accuracy of diagnosis. Multivariate analysis showed that the lesion size, the probe position, PPL distribution, and using ENB were the independent predictors of diagnosis rate of GS-TBB. Conclusion EBUS/ENB GS-TBB without X-ray are both effective in diagnosis of PPLs. Compared with EBUS, the diagnosis rate is higher in ENB-GS-TBB. The tumor size, probe position and PPL distribution are influencing factors for diagnosis rate of GS-TBB.
【Key words】 endobronchial ultrasonography; electromagnetic navigation bronchoscopy; transbronchial biopsy with guide sheath; peripheral pulmonary lesion
doi： 10.16118/j.1008-0392.2017.04.018
收稿日期： 2016-06-19
基金项目： 国家自然科学基金 (81672063);上海市科学技术委员会医学引导项目(14411970500，14411962900);上海市卫生和计划生育委员会科研重点项目(201540367);上海市卫生和计划生育委员会科研青年项目(20164Y0230);同济大学“中央高校基本科研业务费专项资金”(1511219024)
【中图分类号】 R563
【文献标志码】 A
【文章编号】 1008-0392(2017)04-0086-07