表示，对于不符合正态分布的计量资料则以中位数或四分位数表示。符合正态分布的样本间比较采用t检验，不符合正态分布的样本间比较采用非参数检验。各检测指标的相关性分析采用Pearson或Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。·临床研究·
【摘要】 目的 探讨血清胱抑素C水平与慢性心力衰竭患者预后的关系。方法 连续入选同济大学附属东方医院心力衰竭专科2013年3月至2015年12月期间因慢性心力衰竭失代偿(HFrEF)入院患者共351例，选取同期入住的前临床心力衰竭阶段患者221例作为对照组，所有患者入院后均测定血清胱抑素C水平，对比HFrEF组和对照组血清胱抑素C水平，做胱抑素C与慢性心力衰竭关系的ROC曲线，找出最佳截点分组，比较两组发生事件例数，多因素Logistic回归分析评估胱抑素C对于HFrEF组患者预后的意义。结果 HFrEF组和对照组血清胱抑素C值分别为1.99±1.78和1.31±0.71，两者差异有统计学意义。Pearson相关分析显示： 胱抑素C与NT-proBNP呈正相关(r=0.215，P<0.001)，而与hs-CRP及hs-TnT无相关性。胱抑素C的ROC曲线下面积为0.628，胱抑素C用于慢性心力衰竭预后的评估准确性较低(P<0.001)。以胱抑素C值1.47为截点分为胱抑素C<1.47组和胱抑素C≥1.47组，中位随访时间606d，统计全因死亡例数分别为32和71，差异有统计学意义(P<0.01)。多因素Logistic回归分析显示： 胱抑素C水平评估HFrEF组患者的预后意义不大(P=0.694)。结论 在EF下降的慢性心力衰竭患者中胱抑素C水平会普遍升高，但是胱抑素C作为HFrEF评估预后的指标意义不大。
【关键词】 心力衰竭； 胱抑素C； 预后
心力衰竭是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段，其发病率高，预后较差，它是一种慢性进行性的病变，一旦起始，即使没有新的心肌细胞损害，仍可自身不断发展，严重危害人类健康。心力衰竭患者患病率逐年升高，是人类死亡的主要原因[1]。因此评估心力衰竭预后的生化标记物越来越被广大研究者所关注。近年来有研究发现胱抑素C(cystatin C, Cys C)这个本身与肾功能不全相关的指标与心血管疾病的发生、发展有密切的关系，其涉及炎症反应、抑制酶与激素前体活性等方面，国外有研究表明，胱抑素C浓度与心功能不全有关，但关于胱抑素C是否可用于评估慢性心力衰竭(chronic heart falure, CHF)患者预后的报道较少，本研究旨在探讨胱抑素C水平是否对CHF患者的预后有影响。
1.1 一般对象
连续入选2013年3月至2015年12月间因期间因慢性心力衰竭在同济大学附属东方医院心力衰竭专科住院的慢性心力衰竭失代偿(HFrEF)患者共351例，选取同期入住的前临床心力衰竭阶段患者221例作为对照组，排除合并重症感染、肿瘤、严重肾功能不全、全身免疫性疾病的患者。
1.2 方法
所有入选患者于入院次日清晨均抽取外周血，进行胱抑素C、肌酐、尿素氮、谷丙转氨酶、胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)、血糖、BNP、CA125、hs-CRP、hs-TnT、体质量指数(body mass index, BMI)等指标检测，入院第2天均行心脏超声检查。通过门诊、电话进行定期随访，记录全因死亡发生情况；中位随访时间606d。
1.3 统计学处理
应用Excel录入数据，SPSS 17.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料主要以表示，对于不符合正态分布的计量资料则以中位数或四分位数表示。符合正态分布的样本间比较采用t检验，不符合正态分布的样本间比较采用非参数检验。各检测指标的相关性分析采用Pearson或Spearman相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组一般资料比较
351例心力衰竭患者纳入HFrEF组，221例患者被纳入对照组。HFrEF组男性为237名(67.5%)，两组间年龄差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组比较，HFrEF组患者出院时的BMI，以及入院第2天的总胆固醇、白蛋白、前白蛋白均较低(P<0.05)。而HFrEF组患者的空腹血糖、肌酐、尿酸、NT-proBNP、hs-CRP、hs-TnT均较对照组高(P<0.05)。相比较于对照组，HFrEF组的LDL、HDL差异均无统计学意义，见表1。
表1 HFrEF组和对照组一般情况比较
Tab.1 General comparison of HFrEF group and control group
项目对照组HErEF组t值年龄/岁73±1170±131.967男性103(46.4%)237(67.5%)高血压病史160(72.1%)203(58.5%)糖尿病病史63(30.4%)99(25.2%)房颤病史80(36.0%)99(25.5%)出院时BMI/(kg·m-2)24.23±3.6622.71±3.954.331空腹血糖/(mmol·L-1)5.47±1.536.11±2.15-3.761肌酐/(μmol·L-1)83.6±48.5115.0±62.3-6.336尿酸/(μmol·L-1)340.80±120.09461.42±166.46-9.268总胆固醇/(mmol·L-1)4.03±0.963.81±0.992.638三酰甘油/(mmol·L-1)1.32±0.661.11±0.544.189LDL/(mmol·L-1)2.53±0.892.42±0.871.340HDL/(mmol·L-1)1.24±0.391.16±0.412.358NT-proBNP/(ng·L-1)1317±1529610±993-6.537hs-CRP/(mg·L-1)11.40±27.9216.96±33.77-1.977Hs-TnT/(ng·ml-1)0.03+0.130.13±0.56-2.491白蛋白/(g·L-1)40.18±6.1238.18±5.033.874前白蛋白/(mg·L-1)211.94±65.44187.67±61.833.937EF(%)62±438±843.312
2.2 两组血清胱抑素C值比较
HFrEF组351例患者和对照组221例患者血清胱抑素C值分别为1.99±1.78和1.31±0.71，两者比较有统计学差异(P<0.001)。
2.3 胱抑素C与NT-proBNP相关性分析
对HFrEF组患者做Pearson相关分析，结果显示，胱抑素C与NT-proBNP呈正相关(r=0.215，P<0.001)，而胱抑素C与hs-CRP及hs-TnT无相关性。
2.4 胱抑素C评估CHF患者预后的ROC曲线
对351例HFrEF组患者做胱抑素C的ROC曲线，结果可见： 胱抑素C的ROC曲线下面积为0.628，面积的标准误为0.023，胱抑素C用于慢性心力衰竭预后的评估准确性较低(P<0.001)，95%CI为0.660～0.749。胱抑素C>1.47，评估慢性心力衰竭预后的敏感性为71.8%，特异性50.0%，见图1。
2.5 不同胱抑素C水平HfrEF患者死亡例数比较
将351例HFrEF患者以胱抑素C值为1.47节点分为胱抑素C<1.47组和胱抑素C≥1.47组，两组患者例数分别为158例和193例，两组间一般资料比较，除hs-CRP和hs-TnT有统计学意义外，年龄、血糖、血脂、eGFR、左室射血分数(EF)均无统计学意义(P>0.05)。所有患者中位随访时间606d，统计全因死亡例数分别为32例和71例，两者差异有统计学意义(P<0.001)。
图1 胱抑素C的ROC曲线
Fig.1 The receiver operating characteristic curve of cystatin C
2.6 多因素Logistic回归分析
多因素Logistic回归分析显示当加入年龄、性别、肌酐、N 端前脑钠肽(NT-proBNP)、hs-CPR、hs-TnT、白蛋白、前白蛋白、射血分数等因素后胱抑素C对于预测全因死亡没有意义(P=0.694)，见表2。
表2 多因素Logistic回归分析结果
Tab.2 Result of multivariate logistic regression analysis
项目βSEWald值P值OR95%CI模型1 胱抑素C-0.8130.3585.1590.0230.4430.220,0.895模型2 胱抑素C-0.5180.3731.9240.1650.5960.286,1.239 年龄0.0400.01112.9860.0001.0411.018,1.064 性别-0.2450.2690.8300.3620.7830.462,1.326模型3 胱抑素C-0.2050.5200.1550.6940.8150.294,2.259 年龄0.0420.0167.4200.0061.0431.012,1.075 性别-0.1040.3670.0810.7770.9010.439,1.851 肌酐0.0060.0035.2330.0221.0061.001,1.012
(续表2)
项目βSEWald值P值OR95%CI NT-proB-NP0.0000.0000.6940.4051.0001.000,1.000 hs-CRP0.0020.0060.1040.7471.0020.991,1.013 hs-TnT-0.1830.3950.2130.6440.8330.384,1.808 白蛋白-0.0140.0380.1460.7030.9860.915,1.062 前白蛋白-0.0100.0038.5820.0030.9900.983,0.997 射血分数-0.0280.0221.6080.2050.9730.932,1.015
血清胱抑素C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，表达于所有的有核细胞，其唯一的清除部位是肾脏[2]，其分子量大于肌酐，首先出现排泄减少，血清浓度升高，且不受年龄、体质量、肌肉代谢及恶性病变等影响，稳定性极高[3]，故既往研究认为胱抑素C是评估早期肾损害的敏感指标之一，但新近研究显示其参与了心血管疾病的病理过程，与心血管病的发生、发展密切相关。胱抑素C广泛存在于真核细胞和体液中，分子量较小，可通过肾小球滤过膜，仅在近曲小管中被重吸收[4]，可以反映eGFR，也能够反映肾功能早期受损情况，同时有研究显示，在心血管疾病，特别是冠心病、心力衰竭中胱抑素C具有重要的预测和诊断价值。研究者们研究显示，心力衰竭患者血清胱抑素C在不同病因中无显著差异，但是随着心功能分级的升高而增加，胱抑素C可作为心力衰竭严重程度的指标[5]。大量研究显示，心力衰竭患者胱抑素C表达过度可能机制是心排出量、组织器官灌注不足，未达到机体代谢需要量，细胞变性坏死量上升，血管壁硬化、炎症刺激等导致的半胱氨酸蛋白酶活性增加，肾小球率过滤下降，胱抑素C排出减少[6]。心脏与肾脏之间存在复杂的双向关系，肾脏功能储备是影响慢性心力衰竭患者长期预后的重要因素[7-9]。在心力衰竭患者中，肾功能损害是很常见的，被称为“心肾综合征”。合并肾功能损害的心力衰竭患者预后更差[10]，国外的临床试验显示，1/3～1/2的慢性心力衰竭患者存在肾功能不全且其死亡危险性明显增加[11]，因此胱抑素C这个既能反映肾损害又能反映心力衰竭严重程度的标志物近年来被研究者们广泛研究是否可用来评估慢性心力衰竭的预后。本研究中显示， HFrEF组血清胱抑素C值明显高于对照组且有统计学意义，且发现胱抑素C与现今广泛应用的的评估慢性心力衰竭严重程度的血浆标志物NT-proBNP呈正相关，明确胱抑素C水平在慢性心力衰竭患者中确实会明显升高，且因其与NT-proBNP呈正相关提示胱抑素C能一定程度反映心力衰竭的严重程度。
在一项纳入279例心力衰竭患者为期6.5年随访的研究[12]发现，在老年心力衰竭患者中，胱抑素C是心力衰竭病死率的强效预测因子。随后一项包括480例急性心力衰竭患者的研究[13]提出胱抑素C可作为急性心力衰竭后1年的全因死亡率有效的预测因子。还有一项纳入328例肾功能正常或轻度异常的慢性心力衰竭急性恶化住院患者的研究[14]，随访915d后结果显示胱抑素C与心力衰竭患者心源性死亡率明显相关。本研究中以胱抑素C值为1.47截点分为胱抑素C<1.47组和胱抑素C≥1.47组，中位随访时间606d后统计全因死亡病例数，两者比较差异有统计学意义，但通过对351例HFrEF组患者做胱抑素C的ROC曲线，发现胱抑素C用于慢性心力衰竭预后的评估准确性较低，而且通过胱抑素C多因素Logistic回归分析后得出当加入年龄、性别、肌酐、NT-proBNP、hs-CPR、hs-TnT、白蛋白、前白蛋白、射血分数等因素后胱抑素C对全因死亡的预测没有意义，因此，胱抑素C作为评估慢性心力衰竭患者预后的指标意义不大。
综上，在EF下降的慢性心力衰竭患者中胱抑素C水平会普遍升高且对于心力衰竭患者预后的评估有一定的参考价值，但是若应用胱抑素C来预测HFrEF患者全因死亡率没有意义，即胱抑素C作为HFrEF评估预后的指标意义不大。
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Association between serum cystatin C levels and prognosis in heart failure patients
【Abstract】 Objective To investigate the association between serum cystatin C levels and the prognosis of patients with chronic heart failure. Methods Three hundred and fifty one patients with decompensated chronic heart failure (HFrEF) admitted in heart failure department from March 2013 to December 2015 were enrolled in the study, 221 patients with preclinical heart failure admitted in the same period were selected as the control group. The serum cystatin C levels were measured at admission in two groups. ROC curve was applied to analyze the association between serum cystatin C and chronic heart failure and then best cut-off value of serum cystatin C was chosen. The value of systatin C in prognosis of patients was analyzed by multivariate Logistic regression. Results Serum cystatin C levels in HFrEF and control groups were 1.99±1.78 and 1.31±0.71, respectively (P<0.001). Cystatin C was positively correlated with NT-proBNP (r=0.215, P<0.001), while not correlated with hypersensitivity CRP and hypersensitivity TnT. The area under ROC curve of cystatin C was 0.628, taking1.47 as cut-off value of cystatin the sensitivity and specificity for chronic heart failure were 71.8% and 50.0% respectively. Among 351 HFrEF patients, there were 158 cases with cystatin<1.47 and 193 cases with cystatin C≥1.47, after followed up for a median of 606 days, the cases of all-cause death in two groups were 32 and 71, respectively (P<0.001). Multivariate logistic regression showed that cystatin C was not significantly associated with the prognosis of HFeEF patients (P=0.694). Conclusion Serum cystatin C levels are increased in patients with chronic heart failure, but it may be not used as a prognostic indicator for patients.
【Key words】 heart failure; cystatin C; prognosis
doi： 10.16118/j.1008-0392.2017.04.012
收稿日期： 2017-01-03
基金项目： 国家自然科学基金(81470393)；上海市卫计委项目(2014ZYJB0502,ZY3-LCPT-2-1003)
【中图分类号】 R541
【文献标志码】 A
【文章编号】 1008-0392(2017)04-0055-05