±s表示，计数资料用频数表示。计量资料采用t检验、计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验进行统计学处理。P<0.05为差异有统计学意义。·临床研究·
【摘要】目的 探讨西洛他唑联合氯吡格雷抗血小板治疗对行冠状动脉(冠脉)药物涂层支架术患者支架内再狭窄(in-stent restenosis, ISR)的影响。方法 回顾性分析231例行冠脉药物涂层支架术且术后1年复查冠脉造影的冠心病患者的临床资料。根据不同的抗血小板治疗方案分为两组，其中214例术后1年内服用阿司匹林联合氯吡格雷(阿司匹林组)，17例术后服用西洛他唑联合氯吡格雷(西洛他唑组)，比较两组术后1年ISR的发生率及再次血运重建率。结果 两组患者的基线资料分析结果显示，西洛他唑组男性患者比例(88.2%vs 76.6%, P<0.001)及有消化道出血病史比例(35.3% vs 0.9%, P<0.001)明显高于阿司匹林组，其他临床资料差异无统计学意义(P>0.05)。支架术后1年，冠脉造影结果显示： 西洛他唑组与阿司匹林组ISR的发生率差异无统计学意义(29.4% vs 12.1%, P=0.06)；西洛他唑组靶血管再次血运重建术与阿司匹林组无统计学差异(5.9% vs 6.1%, P=0.974)；两组其他冠脉病变进展需行冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)的患者比例亦无明显差异(17.6% vs 15.4%, P=0.734)。结论 对于行冠脉药物涂层支架术的患者，使用西洛他唑联合氯吡格雷抗血小板治疗与传统双联抗血小板治疗，预防ISR效果相当。对于消化道出血高风险或阿司匹林不耐受的人群，可考虑使用西洛他唑替代阿司匹林进行双联抗血小板治疗。
【关键词】冠心病； 支架； 阿司匹林； 西洛他唑； 氯吡格雷
阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗是经皮冠状动脉(冠脉)介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)术后预防支架内血栓、降低再发心血管事件风险的基石。研究证明，在阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板的基础上，加用西洛他唑有助于降低支架术后，尤其高危患者的支架内再狭窄率，并提高长期无事件生存率[1-2]，但西洛他唑联合氯吡格雷进行双联抗血小板治疗在支架术后患者中的效果尚不明确。本研究观察冠心病患者药物支架植入术后，西洛他唑联合氯吡格雷抗血小板治疗对支架内再狭窄(in-stent restenosis, ISR)的影响。
1.1 一般资料
回顾性分析2012年6月至2014年3月在同济大学附属东方医院心内科住院，择期行冠脉造影术证实有严重冠脉狭窄，成功行药物涂层支架植入术，且术后1年复查冠脉造影术的患者共231例。支架植入术前6h,患者均口服阿司匹林、氯吡格雷各300mg。排除标准： 支架内再狭窄行PCI术者，冠脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting, CABG)后行PCI术者，使用华法林或其他口服抗凝药物的患者，支架术后1年内更改过抗栓治疗方案的患者，消化道肿瘤患者，严重肝肾功能不全患者。
1.2 方法
收集所有患者的年龄、性别、既往史(高血压、糖尿病、消化道出血史)、实验室检查资料、左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)以及合并用药等资料。根据支架术后1年内不同的抗血小板治疗方案分为两组： 其中214例术后1年内口服阿司匹林(100mg，1次/d)联合氯吡格雷(75mg，1次/d)抗血小板治疗(阿司匹林组)，17例术后1年内口服西洛他唑(50mg，2次/d)联合氯吡格雷(75mg，1次/d)(西洛他唑组)。观察两组支架术后1年行冠脉造影术的结果，包括ISR的发生率、靶血管再次血运重建率(target vessel revascularization, TVR)及其他冠脉病变需行PCI术的情况。ISR定义为原支架内或支架两端5mm内狭窄程度≥50%参考管腔直径[3]。
1.3 统计学处理
采用SPSS 19.0统计软件进行分析。计量资料用±s表示，计数资料用频数表示。计量资料采用t检验、计数资料采用χ2检验或Fisher精确检验进行统计学处理。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 基线资料比较
西洛他唑组男性患者比例(88.2% vs 76.6%，P<0.001)及既往有消化道出血病史的人群比例显著高于阿司匹林组(35.3% vs 0.9%，P<0.001)。两组患者的年龄、BMI、高血压、糖尿病、吸烟史等一般情况差异无统计学意义(P>0.05)。FBG、HbA1c、Scr、TG、HDL-C、LDL-C、hs-TnT等实验室检查资料及LVEF差异均无统计学意义(P>0.05)。两组冠心病主要二级预防药物如他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker, ARB)、β受体阻滞剂等使用情况差异亦无统计学意义(P>0.05)，见表1。
表1 两组患者的基线资料
Tab.1 Baseline characteristics of patients
项目西洛他唑组(n=17)阿司匹林组(n=214)P值一般情况 男性15(88.2%)164(76.6%)<0.001 年龄/岁61.5±9.363.4±10.00.442 BMI/(kg·m-2)21.7±8.5925.9±11.00.204 高血压10(58.8%)138(64.5%)0.612 糖尿病5(29.4%)78(36.9%)0.61 吸烟3(17.6%)45(21.0%)0.96 上消化道出血病史6(35.3%)2(0.9%)<0.001实验室检查 空腹血糖/(mmol·L-1)5.75±1.715.70±1.750.92 HbA1c(%)7.00±1.776.60±1.320.32 Scr/(μmol·L-1)82.8±13.575.9±22.60.32 TC/(mmol·L-1)3.58±0.883.43±0.830.50 TG/(mmol·L-1)1.58±1.401.34±0.700.51 LDL-C/(mmol·L-1)2.07±0.572.05±0.730.90 HDL-C/(mmol·L-1)1.22±0.321.16±0.300.47 hs-TnT/(kg·ml-1)0.011±0.0070.014±0.0250.65 LVEF(%)64.5±3.662.4±5.70.19合并用药 他汀类药物17(100%)209(97.7%)1.0 ACEI/ARB8(47.1%)139(65.0%)0.189 β受体阻滞剂11(64.7%)164(76.6%)0.255
2.2 支架术后1年冠脉造影结果
支架术后1年，冠脉造影术显示： 阿司匹林组214例患者中有26例发生ISR(12.1%)，西洛他唑组17例患者中有5例发生ISR(29.4%)，西洛他唑组ISR发生率较阿司匹林组有升高趋势，但差异无统计学意义(P=0.06)。西洛他唑组有1例(5.9%)靶血管行再次支架术，阿司匹林组有13例(6.1%)行靶血管再次血运重建术，其中1例行CABG术，2例行冠脉球囊扩张术(percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA)，10例再次行支架术，两组差异无统计学意义(P=0.974)。西洛他唑组因其他冠脉病变进展行PCI术的患者有3例(17.6%)，阿司匹林组为33例(15.4%)，两组差异亦无统计学意义(P=0.734)。
在冠脉药物涂层支架术后1年内，应常规使用以阿司匹林为基础的双联抗血小板治疗[4]。但是，阿司匹林副作用较常见，尤其是胃肠道副作用，有时候会诱发过敏或哮喘等[5-6]。目前，对于仅需单抗血小板治疗的患者，如存在阿司匹林禁忌证，指南建议可以使用氯吡格雷代替阿司匹林。对于需要双联抗血小板治疗的患者，如既往有消化道出血病史或消化道出血风险大，建议同时服用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)，但有研究[7]显示，氯吡格雷与具有CYP2C19抑制作用的PPI联合使用可能会使心血管不良转归危险增加，且对于存在阿司匹林禁忌证或不耐受的患者，合适的抗栓方案目前尚不明确[8-9]。
西洛他唑是一种磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制磷酸二酯酶-3，提高cAMP含量，作用于血小板，可抑制血小板聚集；作用于血管平滑肌，可扩张周围动脉血管、抑制血管平滑肌细胞增殖，目前临床主要用于外周动脉疾病[10-11]。目前，大量研究[1-2,12]证明，在阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗的基础上，加用西洛他唑进行三联抗血小板治疗有助于降低支架术后再狭窄发生率，并提高无事件生存率，尤其是高危患者，且不增加出血风险。另外，有研究[13]显示，在2型糖尿病的患者中，西洛他唑长期预防心血管事件的效果与阿司匹林相当。一项随机对照前瞻性研究[14]的结果也显示，在缺血性脑卒中的患者中，与阿司匹林相比，西洛他唑可以同样有效预防再发脑卒中的风险，甚至对于中国人群而言，西洛他唑似乎更安全有效。目前国内临床实践中，有很多不耐受阿司匹林、阿司匹林过敏或有消化道出血史不愿口服阿司匹林的患者，在支架术后使用了西洛他唑联合氯吡格雷抗血小板方案，但尚缺乏相关循证医学依据。鉴于阿司匹林是支架术后双联抗血小板治疗中的基石，很难在患者中进行随机比较阿司匹林与西洛他唑作用的临床试验。因此，本研究回顾性分析，西洛他唑联合氯吡格雷抗血小板治疗方案在药物涂层支架术后患者中的效果。
在本研究中，西洛他唑组男性患者的比例明显高于阿司匹林组。对两组患者既往病史的分析显示，西洛他唑组有高达35.3%的患者有消化道出血病史，明显高于阿司匹林组。该结果与文献[15]报道一致，男性患者消化道出血风险明显高于女性。这在一定程度上反映出消化道出血病史可以明显影响医生和患者对抗栓药物的选择。尽管有循证医学证据显示，对于有消化道出血病史，或者消化道出血风险较高的人群，包括高龄和同时使用华法林或非甾体类抗炎药物的患者，服用PPI可以预防大部分消化道出血事件[7]。但在临床治疗中，有很多消化道出血病史的患者不愿意口服阿司匹林，医生和患者可能会倾向选择西洛他唑代替阿司匹林。
PCI术后血小板激活、血管内皮完整性破坏导致内皮下基质暴露、急性期冠脉血管弹性收缩、急性期后血管平滑肌细胞增殖等多种因素都会导致ISR的发生。在本研究中，支架术后1年时冠脉造影结果显示，使用西洛他唑联合氯吡格雷抗血小板治疗的患者ISR的发生率与阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗的患者无明显差异(P>0.05)，提示在支架术后的患者中，西洛他唑预防ISR的效果与阿司匹林相当，考虑除西洛他唑抑制血小板聚集的作用外，与其抑制血管内膜增生、抑制血管平滑肌细胞增殖也有一定关系。另外，有研究[13-14]证明，在糖尿病及缺血性脑卒中患者中，西洛他唑预防心血管事件及再发脑卒中风险的效果与阿司匹林相当。该研究也显示，西洛他唑组TVR及其他冠脉病变进展行血运重建率与阿司匹林组无明显差异，提示西洛他唑联合氯吡格雷与传统双联抗血小板方案相比，可以同样有效地减少再发缺血事件。
支架术后使用阿司匹林还是西洛他唑联用氯吡格雷的抗栓方案取决于医生的选择及患者的意愿、耐受情况。本研究为西洛他唑联合氯吡格雷抗血小板对支架术后的效果提供了一定的循证依据。对于消化道出血高风险的人群、存在阿司匹林禁忌证或不耐受的患者，行药物支架术后，在充分评估患者再发缺血风险以及出血风险的基础上，可以考虑使用西洛他唑代替阿司匹林进行联合抗血小板治疗。但本研究作为回顾性研究，并不能完全排除病例选择偏倚因素，且两组样本量相差较大，尚需进一步临床研究探讨。
总之，对于行冠脉药物涂层支架术的患者，使用西洛他唑联合氯吡格雷抗血小板治疗与传统双联抗血小板治疗，预防对ISR的效果相当。对于消化道出血高风险或阿司匹林禁忌证、不耐受的人群，可考虑使用西洛他唑替代阿司匹林进行双联抗血小板治疗。
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Effect of cilostazol combined with clopidogrel on in-stent restenosis after coronary drug-eluting stenting
【Abstract】Objective To investigate the occurrence of in-stent restenosis (ISR) of patients using cilostazol combined with clopidogrel as dual antiplatelet therapy (DAPT) following drug-eluting stenting. Methods In this retrospective study, we enrolled 231 patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) with drug-eluting stent and all patients underwent coronary angiography (CAG) at one year after PCI. Patients were divided into two groups according to differential DAPT. There were 17 patients using cilostazol and clopidogrel as DAPT after PCI (cilostazol group) and 214 patients using conventional aspirin combined with clopidogrel as DAPT (aspirin group). The occurrences of ISR and target vessel revascularization (TVR) were compared at one year after PCI between two groups. Results There were no significant differences in baseline characteristics between two groups, except that more males and more patients with history of gastrointestinal bleeding in cilostazol group than those in aspirin group (88.2%vs 76.6%, P<0.001, 35.3% vs 0.9%, P<0.001; respectively). At one year after PCI, the ISR rate of cilostazol group was no significantly different with that in aspirin group (29.4% vs 12.1%, P=0.06). Rates of TVR (5.9% vs 6.1%, P=0.974) and PCI for other lesions (17.6% vs 15.4%, P=0.734) were similar between the two groups. Conclusion Efficacy of cilostazol based DAPT in reducing ISR was similar with conventional DAPT in patients after PCI. Cilostazol as an alternative to aspirin in patients with high risk of gastrointestinal bleeding or aspirin intolerance may be appropriate.
【Key words】coronary heart disease； stent； aspirin； cilostazol； clopidogrel
doi：10.16118/j.1008-0392.2017.03.011
收稿日期：2017-10-07
【中图分类号】R 543
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2017)03-0056-04