·综 述·
【摘要】DBC1最早发现是在乳腺癌中杂合性缺失，被称为乳腺癌缺失基因1(deleted in breast cancer 1)。DBC1在基因表达、细胞周期及凋亡、肿瘤发生等过程中均有不同的调节作用。随着研究的不断深入，对DBC1的表达进行调控很可能成为肿瘤，炎症以及代谢性疾病重要的干预靶点。本文对DBC1在肿瘤、淋巴细胞功能和部分代谢性疾病中的作用进行综述。
【关键词】乳腺癌缺失基因1； 肿瘤； 淋巴细胞； 肥胖症
乳腺癌缺失基因1(deleted in breast cancer 1， DBC1)是Hamaguchi等[1]通过代表性差别分析法(representational difference analysis， RDA)筛选后克隆获得。其定位于人染色体8p21，因在乳腺癌组织中杂合性缺失，被称为乳腺癌缺失基因1[2]。DBC1属于小GTP酶类Rho家族的非典型成员，因此也被命名为Rho BTB1。Rho家族的小GTP结合蛋白(small GTP-binding protein)在细胞骨架的调节中发挥着重要作用，对细胞骨架具有调节作用的蛋白如cofilin、profilin等都是其下游效应物。DBC1在调控肿瘤发生、淋巴细胞的功能以及一些代谢性疾病中发挥重要作用。
DBC1在乳腺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、肾癌及骨肉瘤组织中均有表达，但其发挥促癌还是抑癌作用尚存在争议。
1.1 DBC1对p53的调节作用
p53基因是一种重要的抑癌基因，在细胞生长周期中也发挥着重要的负调节作用，其参与了细胞周期的调控、DNA修复、细胞的分化及凋亡等重要过程。p53主要受到泛素连接酶Mdm2的调节，Mdm2可使p53发生泛素化，之后泛素化的p53由蛋白酶体降解。另外，Mdm2还能通过结合并掩盖p53的反式激活结构域直接抑制p53的转录活性[3]。Qin等[4]发现，不论体外实验还是体内试验，DBC1的缺失均导致了p53的低水平表达。进一步研究表明，DBC1可以同Mdm2竞争直接与p53结合，使Mdm2不能顺利结合p53，从而稳定p53活性，促进p53介导的凋亡，发挥肿瘤抑制作用。
1.2 DBC1对SIRT1的调节作用
沉默信息调节因子1(silent mating type information regulator 1， SIRT1)是一种具有NAD+依赖的组蛋白去乙酰酶，为Sirtuins脱乙酰基酶家族中的成员之一。SIRT1能与染色质、转录因子或转录调控因子发生相互作用，通过其去乙酰化作用对基因转录、染色体稳定性及各靶蛋白活性进行调节，进而在细胞生长、细胞衰老及凋亡、器官代谢及功能和肿瘤发生等过程中发挥重要作用[5]。Luo等[6]发现p53也是SIRT1的一种底物。SIRT1可通过其去乙酰化作用抑制p53活性。DBC1可特异性抑制SIRT1，促进p53的乙酰化水平，并进一步促进p53介导的细胞凋亡，发挥抑肿瘤作用。另一方面，DBC1氨基末端243-264位点的亮氨酸链能与SIRT1中的核心催化结构域结合，使SIRT1不能与其底物结合，从而下调SIRT1的活性。BAE等[7]发现，在人肝细胞癌患者的癌细胞中，DBC1及SIRT1均处于高表达水平，其蛋白表达水平在转录前后并不存在差异性。因此认为在肝癌中，DBC1并不是SIRT1的负性调节因子，据此猜测，在肝癌组织中，DBC1可能发挥促癌作用。
1.3 DBC1对SUV39H1的调节作用
SUV39H1是组蛋白H3K9特异性的甲基转移酶，在异染色质形成、基因表达调节中发挥重要作用，同时也能在癌前细胞内诱导细胞衰老。Li等[8]研究发现，SUV39H1可与SIRT1结合形成复合物，并以此激活自身活性。DBC1的基因产物可以破坏SUV39H1-SIRT1复合物的形成。此外，DBC1在体内及体外均能与SUV39H1的催化域结合抑制其对组蛋白H3的甲基化能力。敲除内源性DBC1增强了肺癌细胞H1299中H3K9甲基化的水平，因此，DBC1可能是一种新的SUV39H1活性的抑制剂。而且，DBC1可抑制脱乙酰酶SIRT1的活性[6]。由此推测，DBC1可能通过破坏SUV39H1-SirT1复合物形成、抑制两种酶的活性而在异染色质的形成和基因组稳定性中发挥重要的调节作用。
1.4 DBC1对HDAC3的调节作用
HDAC3是组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase， HDAC)家族成员之一，在染色体结构修饰及基因表达调控过程中发挥着重要的作用。组蛋白乙酰化可促进DNA与组蛋白八聚体的解离，造成核小体结构松弛，进而使各种转录因子与DNA结合位点发生特异性结合，激活基因转录。而HDAC则可使组蛋白发生去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，使染色质致密卷曲，抑制基因转录。DBC1已被证实为多种核受体的调节器，Chini等[9]发现，DBC1可通过其N端与HDAC3 C端的相互作用特异性抑制HDAC3的活性。DBC1不仅抑制HDAC3的活性，也改变了其亚细胞分布。因此认为DBC1对HDAC3的调节作用可能参与了代谢性疾病和癌症的发生。
1.5 DBC1对雄激素受体(androgen receptor， AR)的调节作用
AR是一类由配体激活转录因子，是核受体超家族的成员之一。近来，越来越多的文献报道显示，雄激素受体(AR)在乳腺癌[13]、胃癌[14]、肝细胞癌[15]、肾透明细胞癌[16]、骨肉瘤[17]的癌组织及周边正常组织中均有表达。AR可由多种共激活物介导激活。不论是体内实验还是体外实验，DBC1均能通过其N端的序列与雄激素受体(AR)的结合域相结合，激活并增强受体的DNA结合活性。可见，DBC1和雄激素受体(AR)共同参与了多种人类恶性肿瘤的发生发展。
1.6 DBC1对雌激素受体(estrogen receptor， ER)的调节作用
ER同AR一样，由配体激活，是核受体超家族的成员之一。雌激素发挥作用时通常由2个独立基因编码的雌激素受体亚型α(ERα)及β(ERβ)介导。Koyamap等[15]证实，ERα在乳腺癌中可促进癌组织增殖，ERβ则可以防止乳房组织中的雌激素进行有丝分裂。DBC1的基因产物对核受体具有一定调节作用，因此DBC1对ER的表达也具有调节作用： DBC1对ERβ的表达具有抑制作用，而对ERα的表达则没有明显影响。但Trauernicht等[16]发现，DBC1的缺失可以促进ERα阳性表达细胞的激素依赖性凋亡。
2.1 DBC1对B淋巴细胞的调节作用
B淋巴细胞，主要来源于骨髓。成熟的B细胞主要分布于脾脏和淋巴结中，受抗原刺激后，可增殖分化为浆细胞，合成并分泌特异性抗体，发挥体液免疫的功能。选择性NF-κB信号在B细胞活化及免疫球蛋白产生的过程中发挥着至关重要的作用，主要受到κB的抑制性激酶IKK(inhibitor of κB kinase)调控。选择性NF-κB信号的失调，可能会导致B细胞的极度活跃并伴随免疫球蛋白的产生过剩。Kong等[17]研究发现，DBC1可通过其亮氨酸拉链结构域与NF-κB成员RelB、p52发生相互作用，IKKα可以使DBC1的C端发生磷酸化，同时也增强了DBC1与RelB、IKKα之间的相互作用。最后研究证实，经IKKα磷酸化的DBC1通过抑制RelB的活性从而抑制B细胞活性。
2.2 DBC1对T淋巴细胞的调节作用
T细胞产生的免疫应答效应形式主要分为两种： 一种是与靶细胞发生特异性结合，通过对靶细胞膜的破坏直接杀伤靶细胞；另一种是合成释放淋巴因子，放大和增强免疫效应。调节性T细胞(Tregs)是T细胞的一种亚型，可抑制多种效应性细胞的功能，并在维持机体免疫稳态中发挥着重要的调节作用。在自身免疫性疾病、过敏性疾病、恶性肿瘤及移植排斥反应中均发现了功能失调的调节性T细胞。FOXP3是叉状头转录因子家族的成员之一，是Tregs的关键性转录因子，并在Tregs的发育和功能中发挥重要作用。多种蛋白可以与FOXP3形成蛋白复合体。Gao等[18]发现，DBC1是FOXP3复合物中的一个亚基，与FOXP3之间存在相互作用。在炎性条件下，DBC1的缺失可以维持FOXP3的表达及Tregs的免疫调节功能。进一步研究证实，炎症条件下DBC1对FOXP3的负调节作用是通过caspase 8介导的途径实现，但具体机制仍需进一步的研究。
肥胖症是一组常见的代谢症群。当人体进食热量多于消耗热量时，多余热量以脂肪形式储存于体内，其量超过正常生理需要量，且达一定值时遂演变为肥胖症。因此肥胖被认为是代谢综合征的主要原因。近来有证据表明，肥胖可能是机体在热量过剩时避免组织损伤的一种代偿机制，只有当脂肪积累达到最大值并溢出到外周组织中时才会发生代谢性疾病。Escande等[19]研究发现，不论是体内还是体外，DBC1的缺失均促进了脂肪细胞的分化，同时也增加了脂肪细胞中的脂肪储存。DBC1的缺失维持了胰岛素敏感性和较低的游离脂肪酸等离子体水平，对防止动脉粥样硬化和肝脂肪变性有较好的作用。DBC1参与了组织中脂肪堆积和外溢的调节，对DBC1加以干预，可能减轻热量盈余产生的有害影响。
在肿瘤组织中，DBC1一方面通过调节p53，SIRT1，SUV39H1和HDAC3的表达和功能发挥作用，另一方面也调节激素受体的活性参与肿瘤的发生和发展。在不同组织来源的肿瘤中，DBC1可能发挥不同的作用，有关DBC1促进或者抑制肿瘤发生的作用和机制仍有待于进一步的研究。DBC1对淋巴细胞调控作用的初步研究显示了其在抑制B细胞活性和调控Tregs细胞功能中的重要作用，但具体机制仍需深入的探索。最近有关DBC1对脂肪细胞分化和功能的研究提示DBC1可能参与了代谢性疾病的发生和发展。对这些问题的探索有利于更加深入的理解DBC1在多种疾病发生中的作用和机制，并为后续的疾病干预提供重要的实验数据。
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Research progress on roles of DBC1 gene in various diseases
【Abstract】Deleted in breast cancer 1(DBC1) gene was first found to be heterozygous for deletion in breast cancer. Recent studies have demonstrated that DBC1 plays different roles in gene expression， cell cycle， apoptosis and tumor occurrence. Therefore， it may be a therapeutic target for cancer， inflammation and metabolic diseases. This review summarized the roles of DBC1 in tumor progression， lymphocytes function and some metabolic diseases.
【Key words】deleted in breast cancer 1； tumor； lymphocyte； obesity
doi：10.16118/j.1008-0392.2017.02.026
收稿日期：2016-02-29
基金项目：国家自然科学基金(81470393、81370434、81400363)；上海市领军人才(2012053)；上海市卫计委(ZY3-LCPT-2-1003)；浦东新区卫计委重点学科群建设(PWZxq2014-01)；浦东新区科委(Pkj2013-z03)
【中图分类号】R 737.9
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2017)02-0125-04