±s表示，计数资料以发生率(构成比)表示；计量资料中正态分布数据采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对样本t检验，样本率的比较采用χ2检验；采用多元线性回归模型分析影响eGFR和UACR的相关因素，P<0.05为差异有统计学意义。·临床研究·
【摘要】目的 探讨短期持续正压通气治疗(continuous positive airway pressure， CPAP)对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnoea syndrome， OSAHS)合并慢性肾脏病(chronic kidney disease， CKD)患者的影响。方法 回顾性分析经多导睡眠监测确诊OSAHS合并CKD患者39例资料，并对影响OSAHS患者肾小球滤过率估计值(eGFR)和尿白蛋白/肌酐比值(albumin/creatinine ratio， UACR)的危险因素进行多元线性回归分析；根据低通气指数(apnea-hypopnea index， AHI)分组，标准治疗基础上给予连续每日夜间CPAP治疗，自身前后对照比较，了解短期CPAP治疗对OSAHS合并CKD患者的影响。结果 重度OSAHS患者23例，中度16例，多元线性回归分析显示eGFR和AHI(β=-0.436，P=0.001)、年龄(β=-0.319，P=0.003)、UACR(β=-0.339，P=0.005)负相关，AHI、年龄、UACR是OSAHS合并CKD患者eGFR下降的独立危险因素；UACR与平均脉搏氧饱和度(average pulse oxygen saturation， ASpO2)负相关(β=-0.492，P<0.001)，与舒张压(β=-0.319,P=0.003)正相关，ASpO2和舒张压是UACR增多的独立危险因素；组患者经CPAP治疗后，中度组血肌酐、eGFR得到了改善，重度组血肌酐、eGFR、UACR、尿α1-MG均明显改善。结论 短期CPAP治疗可使OSAHS合并CKD患者获益。
【关键词】慢性肾脏病； 持续正压通气； 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnoea syndrome, OSAHS)是一种以睡眠过程中反复出现呼吸暂停、低通气和睡眠结构紊乱等为特征的疾病，可引起人体多器官系统损害，尤其是心血管系统[1]。OSAHS患者也存在肾脏损害，表现为夜尿增多，蛋白尿，甚至肾功能不全[2]，国外研究发现，CKD患者OSAHS的患病率高于健康成年人群[3]，同时，在OSAHS中CKD[eGFR<60ml/(min·1.73m2)]的患病率较AHI<5次/h的患者也明显增加[4]，但目前国内外对OSAHS合并CKD或CKD合并OSAHS二者的发病机制及因果关系仍不清楚，本研究旨在探讨OSAHS合并CKD患者进行无创正压通气治疗后，能否对蛋白尿及肾功能有所改善。
1.1 一般资料
研究对象来自2013年1月至2016年5月于宁波大学医学院附属医院呼吸科住院患者39例，所有患者均完成整夜多导睡眠仪(polysomnography， PSG)监测，入选标准： (1) 按美国睡眠医学学会标准AHI≥5次/h且以阻塞性为主者诊断为OSAHS[5]。(2) CKD 诊断符合2012年国际肾脏病组织KDIGO指南[6]。(3) 排除中枢性、混合性睡眠呼吸暂停低通气综合征，排除明确诊断的慢性阻塞性肺病及肺部感染患者，肝脏疾病、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、肿瘤、哮喘、间质性肺炎等疾病。
1.2 方法
1.2.1 资料收集 收集患者入院时临床及实验室资料： 体质量、基础疾病、血压、血肌酐、血尿素氮、UACR、eGFR水平(MDRD公式)。
1.2.2 全自动经鼻CPAP治疗 在原有降压药物治疗基础上，进行连续每日夜间CPAP治疗(>6h)10d，除外CPAP不耐受患者。
1.2.3 根据低通气指数(apnea-hypopnea index, AHI)分组 轻度： AHI 5～<15次/h，中度： AHI 15～<30次/h，重度： AHI≥30次/h，各组间治疗前后自身比较。
1.3 统计学处理
采用SPSS 21.0软件进行数据分析，计量资料中正态分布数据以±s表示，计数资料以发生率(构成比)表示；计量资料中正态分布数据采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对样本t检验，样本率的比较采用χ2检验；采用多元线性回归模型分析影响eGFR和UACR的相关因素，P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 患者基础资料
研究共纳入39例，重度OSAHS患者23例，中度16例，平均年龄(65.3±14.7)岁，其中男性36例(92.3%)、女性3例(7.7%)，伴糖尿病10例(25.6%)，使用≥3种降压药患者25例(64.1%)，患者一般情况见表1。
2.2 影响患者eGFR和UACR的危险因素的多元线性回归分析
对39例患者进行多元线性回归分析，采用逐步回归的方法以eGFR为因变量，将性别、糖尿病病史、年龄、收缩压、舒张压、AHI、ASpO2纳入回归模型，结果见表2。可见AHI(β=-0.436，P=0.001)、年龄(β=-0.319，P=0.003)、UACR(β=-0.339，P=0.005)和eGFR负相关。UACR为因变量，将年龄、性别、糖尿病病史、收缩压、舒张压、AHI、ASpO2等影响因素纳入多元线性回归模型，结果见表2，可见UACR和ASpO2(β=-0.492， P<0.001)负相关、和舒张压(β=-0.319， P=0.003)正相关。
表1 患者临床资料
Tab.1 Clinical data of 39 OSAHS patients
疾病程度年龄/岁男/女糖尿病史/年≥3种降压药BMI收缩压/mmHg舒张压/mmHgAHIASpO2中度60.3±9.214/23728.5±1.9144.8±8.291.6±8.724.6±4.191.6±1.8重度65.6±5.722/171829.4±1.7148.7±9.690.7±10.940.1±5.788.9±2.1P值0.0330.5570.480.0270.160.1810.782<0.001<0.001
2.3 不同程度睡眠呼吸障碍患者CPAP治疗前后比较
治疗前中度OSAHS组及重度组患者血肌酐、eGFR、尿α1-MG比较，差异有统计学意义(P<0.05)；中度组CPAP治疗后血肌酐、eGFR得到了改善，重度组CPAP治疗后血肌酐、eGFR、UACR、尿α1-MG均有明显改善(P<0.05)，见表3。
表2 影响患者eGFR和UACR危险因素的多元线性回归分析
Tab.2 Multiple linear regression analysis for the risk factor of UACR and eGFR in OSAHS patients
回归模型中的变量β标准βP值95%CIeGFR AHI-0.901-0.4390.001-1.396～-0.405 年龄-0.819-0.3180.003-1.340～-0.298 UACR-0.011-0.3410.005-0.018～-0.003UACR ASpO2-0.234-0.492<0.001-0.357～-0.112 舒张压0.0400.3570.0080.011～0.069
表3 不同程度睡眠呼吸障碍患者治疗前后比较
Tab.3 Comparison of renal function before and after treatment in OSAHS patients
项目CPAP治疗前CPAP治疗后血肌酐 中度组127.9±32.3#121.0±32.3 重度组172.83±65.1*#152.6±55.9eGFR 中度组65.0±22.2#67.5±19.9 重度组48.0±14.6*#55.4±16.8UACR 中度组589.5±523.3402.8±402.9 重度组883.3±694.1#759.9±566.1
(续表3)
项目CPAP治疗前CPAP治疗后尿α1-MG 中度组29.1±15.128.2±14.1 重度组43.7±25.6*#36.0±18.0
与中度组治疗相比，*P<0.05；与治疗后相比，#P<0.05
过去的数十年间，全球CKD的发病率显著增高。我国CKD患病率为10.8%。睡眠呼吸暂停可促进肾脏疾病的进展，其机制可能通过低氧直接作用，或间接通过增加氧化应激、内皮功能障碍，增高炎性因子水平、交感神经活性和体循环血压发挥作用，而无创机械通气治疗是目前公认的治疗中重度OSAHS最有效的方法之一[7]。改善通气后观察OSAHS合并CKD患者的影响，是本文研究的目的。
近期的流行病学研究显示OSAHS是CKD进展的危险因素。Kanbay等[8]对175例疑诊睡眠呼吸暂停进行了研究，将患者分为4组，AHI<5组，5～15组，15～30组和>30组，发现随着AHI的增高，eGFR显著下降，4组eGFR分别为(50.0±11.8)、(44.8±15.9)、(40.8±14.7)和(33.8±16)ml/min，差异有统计学意义(P<0.001)。Iseki等[9]对1624例OSAHS患者计算eGFR，30.5%的睡眠呼吸暂停患者eGFR<60ml/min，患有CKD与年龄和性别匹配的社区健康对照人群(n=7454)比较，患CKD的OR为4.542(95% CI： 3.922～5.260，P<0.001)。本研究重度OSAHS患者eGFR明显低于中度组(P=0.012)，多元线性回归分析显示eGFR和AHI负相关(β=-0.436，P=0.001)，是eGFR下降的危险因素。同样白蛋白尿是CKD的进展的危险因素，多项横断面研究发现重度OSAHS患者的UACR显著升高，在校正年龄、种族、BMI、高血压以及糖尿病后，夜间低氧与ACR增高相关[10-11]。Yasar等[12]研究表明中重度OSAHS患者接受CPAP治疗1个月后，尿白蛋白排泌及ACR显著降低，夜间缺氧越重的患者治疗反应越好。本研究发现，UACR和ASpO2(β=-0.492，P<0.001)负相关，说明夜间低氧与UACR增高是有关的，最新一项随访两年为评价CPAP在3～5期CKD合并OSAHS患者中疗效的研究表明，与治疗依从性不佳的患者比较，依从性好的患者eGFR的下降速度减缓，同时尿蛋白显著减少[13]。短期CPAP治疗后可观察到两组患者夜间通气改善后eGFR的改善，尤其重度OSAHS患者UACR、尿α1-MG的改善。
本研究显示： AHI、年龄、UACR是OSAHS合并CKD患者eGFR下降的独立危险因素，ASpO2和舒张压是UACR增多的独立危险因素；两组患者经CPAP治疗后，两组患者血肌酐、eGFR得到了改善，重度组UACR、尿α1-MG亦明显改善，可见重度OSAHS患者改善通气后获益更为明显。本研究的不足之处在于样本量较小的回顾性研究，治疗观察时间较短，还需进行更大样本量、更长随访时间的前瞻性研究，以完善和补充结论。
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Effects of short-term continuous positive airway pressure ventilation on chronic kidney disease in patients with obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome
【Abstract】Objective To investigate the effects of short-term continuous positive airway pressure(CPAP) on chronic kidney disease(CKD) in patients with obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome(OSAHS). Methods Thirty nine OSAHS patients complicated with CKD were enrolled in the study. According to the apnea-hypopnea index(AHI) patients received CPAP treatment at night on the basis of standard treatment. The factors influencing the estimated glomerular filtration rate(eGFR) and urinary albumin/creatinine ratio(UACR) were analyzed by multiple linear regression analysis； and the effect on short-term CPAP treatment on renal function of patients was also analyzed. Results There were 23 cases of severe OSAHS patients and 16 cases of moderate OSAHS cases. Multiple linear regression analysis showed that eGFR was negatively correlated with AHI(β=-0.436,P=0.001)， age(β=-0.319,P=0.003) and UACR(β=-0.339,P=0.005)； AHI， age and UACR were independent risk factors for decreased eGFR in OSAHS patients with CKD. UACR was negatively correlated with average pulse oxygen saturation(ASpO2)(β=-0.492,P<0.001) and positively correlated with diastolic blood pressure(β=-0.319,P=0.003)； ASpO2 and diastolic blood pressure were independent risk factors of the increased UACR. After CPAP treatment， the serum creatinine and eGFR were improved in all patients， while the UACR and urinary α1-MG were significantly improved in severe OSAHS patients. Conclusion The results indicate that short-term CPAP treatment can benefit the OSAHS patients complicated with CKD.
【Key words】chronic kidney disease； continuous positive airway pressure； obstructive sleep apnea hypopnea syndrome
doi：10.16118/j.1008-0392.2017.02.013
收稿日期：2016-09-17
【中图分类号】R 758.63
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2017)02-0065-04