表1 患者一般情况评价表
Tab.1 Clinical data of patients in three groups
组别n年龄/岁病程/月弥漫型病灶/个局限型病灶/个腹部手术史/[n(%)]A组2240.27±5.1181.27±63.9220210(45.45%)B组2341.35±5.7691.83±71.6920313(56.52%)C组2140.19±5.7357.10±41.041838(38.10%)P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05
·临床研究·
【摘要】目的 探讨高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound， HIFU)联合促性腺释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist， GnRH-a)治疗子宫腺肌病剂量学研究。方法 选择在同济大学附属第一妇幼保健院接受治疗的子宫腺肌病患者66例，随机分为A、B、C三组，分别应用HIFU、HIFU术前1～2针GnRH-a预处理、HIFU术前3针GnRH-a预处理，评价病灶情况，记录HIFU辐照时间及辐照能量，以能效因子(EEF)为评价指标，分析GnRH-a对HIFU治疗子宫腺肌病的所需能量。结果 A组EEF为(37.37±75.09)J/mm3；B组EEF为(12.95±21.89)J/mm3，C组EEF为(1.54±0.47)J/mm3。C组分别与A组、B组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 3针GnRH-a预处理能明显降低HIFU治疗子宫腺肌病所需的能量，从而缩短HIFU治疗时间，提高治疗效率，其联合应用具有良好的临床价值。
【关键词】高强度聚焦超声； 促性腺释放激素激动剂； 子宫腺肌病； 能效因子
子宫腺肌病(adenomyosis)是指子宫内膜腺体及间质侵入子宫肌层形成的一种良性病变，常见于30～50岁的妇女，是女性生殖系统的常见疾病。组织学上虽然是良性的，但却具有增生、浸润、转移和复发等恶性行为。近年来，其发病率呈上升趋势且逐渐年轻化，目前临床上唯一的根治方法是手术切除全子宫。但对于年轻有生育要求或者坚决要求保留子宫的患者而言，如何缓解症状、减少复发，成为目前迫切需要解决的临床问题。
HIFU是一种非侵入性的治疗方法，近年来已越来越多的应用于治疗子宫腺肌病，临床疗效肯定[1-2]。临床实践发现，病灶消融率越高，中远期临床症状缓解率越高[2]。但HIFU治疗时，需患者俯卧于治疗床上，治疗时间越长，患者不适越明显。因此，如何缩短HIFU治疗的时间，提高病灶消融率，成为临床医师又一新的研究课题。GnRH-a是长效促性腺激素释放激素激动剂，临床上一直被作为子宫腺肌病的药物治疗或术前用药。本研究旨在探讨HIFU术前应用GnRH-a预处理，对HIFU治疗子宫腺肌病的剂量学影响，现报告如下。
1.1 一般资料
选取2015年5月1日至2016年8月31日，在同济大学附属第一妇婴保健院确诊为子宫腺肌病的患者66例。入选标准： (1) 根据多普勒超声、磁共振成像(MRI)等检查诊断为子宫腺肌病；(2) 年龄在25～55岁；(3) 术前宫腔镜检查排除子宫内膜病变，宫颈TCT及HPV正常；(4) 肿瘤标记物正常；(5) 肝肾功能检查正常，无严重内外科合并症；(6) 近 3个月内无使用性激素治疗史；(7) 无HIFU治疗禁忌证[3]。排除标准： (1) 无安全声通道如盆腔内异物等；(2) 无有效声通道如小于3cm的病灶，超声无法显示；(3) 病灶可疑恶变者；(4) 合并有严重的重要器官器质性病变者；(5) 合并有胶原结缔组织病、下腹部放疗史或腹部抽脂史者；(6) 合并盆腔或生殖道的急性炎症，或慢性盆腔感染至盆腔器官严重粘连者；(7) 不能俯卧2h者。
全部入选患者根据治疗方法不同，随机分为A、B、C三组。三组患者的基本信息详见表1。三组患者在年龄、病程、病灶数、腹部手术史等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。
表1 患者一般情况评价表
Tab.1 Clinical data of patients in three groups
组别n年龄/岁病程/月弥漫型病灶/个局限型病灶/个腹部手术史/[n(%)]A组2240.27±5.1181.27±63.9220210(45.45%)B组2341.35±5.7691.83±71.6920313(56.52%)C组2140.19±5.7357.10±41.041838(38.10%)P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05
1.2 方法
1.2.1 方案 A组，仅给予HIFU治疗。B组，HIFU术前1～2针GnRH-a预处理，先于月经第2天给予GnRH-a皮下注射,28d 1次，用药1～2次，于注射后7～14d内行HIFU治疗。C组，HIFU术前3针GnRH-a预处理，先于月经第2天给予GnRH-a皮下注射,28d 1次，连续3次，于最后1次注射后7～14d内行HIFU治疗。
1.2.2 HIFU治疗 采用重庆HIFU医疗科技股份有限公司JC200型聚焦超声肿瘤治疗系统。术前检查： 盆腔增强MRI、宫颈液基薄层细胞检测(TCT)、HPV定量检测、血尿粪三大常规、肝肾功能、心电图、电解质、妇科检查、胸部X片、凝血时间、尿妊娠试验、腹部彩超。除外盆腔内其他病变。
术前准备： 治疗前1周，患者饮食由半流质过渡到流质，术前1d及手术当天导泻并清洁灌肠；治疗区备皮、脱脂、脱气、留置导尿管。
术中镇静镇痛方案如下。药物： 枸橼酸芬太尼(2ml： 0.1mg)，咪达唑仑(2ml： 10mg)；镇静深度： Ramsy评级2～3级，即达到让患者能忍受治疗过程的不适感觉，保持足够的心肺功能，同时对语言和轻微刺激能做出合适的反应。
治疗过程： 患者取俯卧位，下腹部置于脱气水囊中治疗头上方，首先预扫描确定显像超声的扫描方向。采用的扫描角度为0～90°。聚焦超声焦点距子宫内膜≥15mm；距子宫浆膜层≥15mm；治疗层距5mm。以点扫描为主，治疗功率为400W，每个层面治疗方向为先脚侧后头侧、先深面后浅面，逐层进行治疗，待灰度变化范围完全覆盖计划治疗病灶区域或剂量强度足够后停止治疗进行超声造影。治疗结束后排空膀胱，并向膀胱内注入4～6℃的生理盐水500ml冲洗膀胱2次，手术结束送回病房，腹部冰敷2h，俯卧2h后开始进流质饮食。
治疗范围： 对称弥漫型，若前壁和后壁厚度均超过30mm，前后壁均需要进行消融；非对称弥漫型，仅消融厚度超过30mm的病灶。
1.2.4 评价指标 HIFU治疗前后均行增强MRI检查评价消融效果。在治疗前MRIT2加权像测量靶病灶的三维径线： 长径(a)、前后径(b)和横径(c)，根据椭圆体计算公式计算靶病灶的体积： V=1/6×(πabc)。在HIFU治疗后增强MRI的增强序列测量无灌注区长径(a)、前后径(b)和横径(c)，根据上述公式计算无灌注区体积(no perfusion volume， NPV)。消融率计算公式为： 消融率(NPVR)=无灌注区体积/靶病灶体积×100%。
记录HIFU辐照时间(s)、治疗功率(W)、辐照能量(J)，计算治疗单位体积所需时间(s/cm3)、EEF(J/mm3)。能效因子(energy-efficiency factor， EEF)是指切除单位体积的肿瘤或组织所需要的超声能量。临床上常用EEF来量化HIFU治疗肿瘤的量效关系。EEF=ηPt/V(J/mm3)，η表示HIFU换能器聚焦系数，反映HIFU换能器对超声能量汇聚的能量，取η=0.7；P表示HIFU源声功率(W)；T表示治疗总时间(s)；V表示消融体积(mm3)。
1.3 统计学处理
采用SPSS 19.0软件，计量资料采用
±s表示，组间比较采用t检验或方差分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。
A组消融率为(35.31±20.07)%，治疗单位体积所需时间(216.68±530.02)s/cm3，EEF为(37.37±75.09)J/mm3；B组消融率为(42.93±18.23)%，治疗单位体积所需时间(53.39±98.32)s/cm3，EEF为(12.95±21.89)J/mm3，C组消融率为(60.07±14.27)%，治疗单位体积所需时间(6.43±2.62)s/cm3，EEF为(1.54±0.47)J/mm3。C组分别与A组、B组比较，消融率、治疗单位体积所需时间及EEF，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表2 HIFU术中及术后各项评价指标
Tab.2 Intraoperative and postoperative evaluation index of HIFU 
±s)
组别病灶体积/cm3辐照时间/s治疗功率/W辐照能量/J无灌注区体积/cm3消融率/%治疗单位体积所需时间/(s·cm-3)EEF/(J·mm-3)A组63.84±39.69995.77±717.39336.20±58.93365803.18±285531.3026.33±23.6835.31±20.07216.68±530.0237.37±75.09B组64.76±40.53655.87±520.11364.24±53.53243353.48±196109.8828.84±20.5342.93±18.2353.39±98.3212.95±21.89C组117.82±82.92*385.52±201.79*356.25±48.56139098.38±80423.75*75.53±65.67*60.07±14.27*6.43±2.62*1.54±0.47*P值<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05
与A组、B组比较，*P<0.05
HIFU治疗以超声波为治疗源，利用其穿透性、可聚焦性和能量沉积性的物理特征，将体外低强度超声波聚焦于体内，作用于病灶部位，产生热效应(瞬间高温： 65～100℃)、空化效应和免疫效应，令病灶部位蛋白质瞬间(数秒)变性，发生凝固性坏死[4]，使细胞膜、核膜破裂，最终通过机体的自然防御机制将坏死组织吞噬清除，从而达到破坏病变的目的。具有不开刀、不出血、定位准、剂量可控、可重复性等众多的优点。HIFU治疗子宫腺肌病的安全性及有效性已经得到众多学者的证实和认同[5-7]，其近期及中期疗效也得到广泛肯定。近年来，不少学者投入到HIFU治疗子宫腺肌病效果的研究中。但是，由于子宫腺肌病病灶形态不规则、没有明确的完整的边界，超声监控下的消融范围非常有可能没有完全覆盖病灶，而且子宫腺肌病本身可能合并有其他部位的病灶，有时连超声也难以发现，这些因素均会影响到治疗效果。
GnRH-a为人工合成的10肽类化合物，能抑制卵泡刺激素和促黄体素分泌，使雌激素水平下降至绝经妇女水平或略高，达到缩小病灶、防止和延缓复发的目的。有研究表明GnRH-a能明显抑制在位内膜细胞及正常内膜细胞VEGF的分泌，从而增加子宫腺肌症在位内膜细胞凋亡，抑制其血管生成，延缓疾病复发[8]。还有研究报道GnRH-a还能减小子宫动脉管径及子宫动脉血流量[9]。在临床上GnRH-a一直被作为子宫腺肌病的药物治疗或术前用药，但停药后症状复发，子宫重又增大，而且药物治疗需要使用GnRH-a 4～6针，用药时间长，副反应明显。GnRH-a的主要副作用为血管运动综合征和骨质疏松，停药后大部分症状在短期内消失，但骨质丢失需要1年甚至更长时间才能恢复；同时GnRH-a价格昂贵，这些都限制了GnRH-a的长期使用。
本研究结果显示，C组在HIFU术前应用3针GnRH-a预处理，与A组单用HIFU治疗及B组在HIFU术前应用1～2针GnRH-a预处理比较，在治疗子宫腺肌病时，HIFU辐照时间明显缩短，辐照能量明显减少，消融率明显上升，治疗单位体积所需时间明显缩短，EEF明显提高。从依从性来看，HIFU术前GnRH-a的应用也有类更年期的不良反应，但是术前用药时间不长。从心理学角度来看，患者对使用3次GnRH-a的不良反应的耐受力远大于对全子宫切除手术的耐受。故HIFU术前应用GnRH-a预处理治疗子宫腺肌病，较单一运用HIFU治疗更具有优势，具有良好的临床应用价值。
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Intensity focused ultrasound combined with GnRH-a for treatment of uterine adenomyosis： a dosimetric study
【Abstract】Objective To investigate the optimal dose of gonadotropin releasing hormone agonist (GnRH-a) in combination of high intensity focused ultrasound (HIFU) for treatment of adenomyosis. Methods Sixty six patients with adenomyosis admitted in Shanghai First Maternity and Infant Hospital were randomly divided into three groups with 22 cases in each. Patients receive 1 (group A), 2 (group B) or 3 (group C) injections of GnRH-a before HIFU treatment. The size of lesion, the HIFU irradiation time, the radiation energy and energy efficiency factor (EEF) were documented. The effect of GnRH-a doses before HIFU treatment on adenomyosis was analyzed. Results The EEF in groups A, B and C were (37.37±75.09) , (12.95±21.89) and (1.54±0.47) J/mm3, respectively, that of group C was significantly lower than those of groups A and B(P<0.05). Conclusion Three injections of GnRH-a before HIFU can significantly reduce the energy of HIFU, shorten the treatment time and improve the efficiency in treatment of adenomyosis.
【Key words】intensity focused ultrasound; gonadotropin releasing hormone agonist; adenomyosis; energy efficiency factor
doi：10.16118/j.1008-0392.2017.02.011
收稿日期：2016-09-12
【中图分类号】R 711.74
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2017)02-0056-04