±s表示，治疗前后结果比较采用t检验。计数资料以百分率(%)表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。·临床研究·
【摘要】目的 探讨利格列汀对肾功能不全的老年2型糖尿病患者血糖控制的疗效及安全性。方法 选取肾功能不全的老年2型糖尿病患者56例，服用利格列汀前，采用实时动态血糖监测系统(real-time glucose monitoring system， RGMS)持续监测血糖3d，口服该药物后，RGMS持续监测3d。比较给药前24h与给药后第3天的24h平均血糖水平、血糖标准差、最大血糖漂移幅度、平均血糖漂移幅度、高血糖比例、低血糖比例，并比较用药前和用药后3个月糖化血红蛋白和肾小球滤过率。结果 给予利格列汀后24h平均血糖水平、血糖标准差、最大血糖漂移幅度、平均血糖漂移幅度、高血糖比例、糖化血红蛋白均明显降低，没有低血糖发生，并且肾小球率过滤无明显变化。结论 利格列汀能安全、方便、有效地显著减少肾功能失代偿的老年2型糖尿病患者的血糖漂移幅度，降低高血糖、减少低血糖发生。
【关键词】利格列汀； 血糖漂移； 实时动态血糖监测； 老年； 肾功能不全； 糖尿病
老年糖尿病患者由于增龄衰老的影响，胰岛β细胞功能减退明显，且常患有多种疾病，服用多种药物，肝肾储备功能减退，尤其发展至肾功能不全失代偿期后，对血糖的自我调节能力更差，导致血糖漂移幅度增大，表现出明显的脆性和高危性。因此，临床医生不仅应该将整体血糖控制好，还需要减少血糖漂移才能有效阻止或延缓糖尿病并发症的发生与发展，从而改善患者的生活质量、延长寿命。利格列汀是一种比较新的高选择性二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase-4， DPP-4)抑制剂药物，它可特异性抑制DPP-4酶的活性，以葡萄糖浓度依赖性方式双重调节α、β细胞，改善血糖水平。本研究旨在通过采用实时动态血糖，观察该药对肾功能不全的老年2型糖尿病患者的血糖控制疗效及安全性。
1.1 一般资料
选择在我院内分泌科住院的老年2型糖尿病患者56例，年龄60～88岁，糖化血红蛋白在≥8%，肾小球滤过率(glomerular filtration rate， GFR)低于60ml/min 。符合以下几条标准需被排除： (1) 1 型糖尿病及其他特殊类型糖尿病；(2) 有严重心脑血管事件及严重感染者；(3) 有严重胃肠道、胆道疾病者；(4) 合并胰腺炎；(5) 服用有影响糖代谢的药物者；(6) 有急性代谢紊乱者。
1.2 药品规格
利格列汀，每片5mg(Boehringer Ingelheim Pha-rmaceuticals Inc生产)。
1.3 仪器
美奇实时动态血糖监测系统： 规格型号为RGMS-Ⅰ，湖州美奇医疗器械有限公司生产，通过检测组织液中葡萄糖浓度来反映血糖水平，葡萄糖测试范围1.7～30mmol/L，11s采集1次数据，3min 记录1个平均值，24h提供480个血糖值，可实时显示和回顾式查询血糖数值。
1.4 研究方法
56例患者在使用原有药物(皮下注射胰岛素或口服非DPP-4抑制剂降糖药)基础上给予利格列汀口服。服用利格列汀前采用RGMS持续监测3d，口服利格列汀后，采用RGMS持续监测3d(此期间不增加原有药物剂量)。比较给药前24h与给药后第3天的24h平均血糖(mean 24h blood glucose， MBG)、血糖标准差(SD of the 24h blood glucose， SDBG)、最大血糖漂移幅度(large amplitude of glycemic excursion， LAGE)、平均血糖漂移幅度(mean amplitude of glycemic excursions， MAGE)、高血糖比例(指血糖>7.8mmol/L的血糖值占24h所有血糖值的百分比)、低血糖比例(指血糖<3.9mmol/L的血糖值占24h所有血糖值的百分比)。观察治疗3个月后糖化血红蛋白与GFR水平。
1.5 统计学分析
应用SPSS 19.0统计学软件，计量资料以±s表示，治疗前后结果比较采用t检验。计数资料以百分率(%)表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 研究患者的基线特征
包括患者的年龄、性别、体质量指数(body mass index， BMI)、腰围、臀围、病程、糖化血红蛋白、GFR，见表1。
表1 研究患者的基线特征
Tab.1 Baseline characteristics of subjects 
±s， n=56)
项目指标年龄/岁71 31±9 30男/女31/25BMI(kg·m-2)25 67±3 52腰围/cm93 23±7 84臀围/cm100 47±6 06病程/年12 60±5 07糖化血红蛋白/%9 93±1 20GFR/(ml·min-1)39 66±9 82
2.2 服用利格列汀前24h与给药后第3天的24h的监测数值情况
包括MBG、SDBG、LAGE、MAGE、高血糖比例、低血糖比例，以及给药前和给药后3个月时糖化血红蛋白、GFR，见表2。结果显示给药后MBG、SDBG、LAGE、MAGE、高血糖比例以及糖化血红蛋白均明显降低，差异有统计学意义(P<0.05)。给药前有3例患者出现低血糖(<3.9mmol/L)，给药后无低血糖发生。给药3个月后复查GFR，与用药前比较无明显下降，差异无统计学意义(P>0.05)。
表2 比较给药前后各指标数值
Tab.2 Comparison of indexes before and after linagliptin administration 
±s，n=56)
项目给药前数值给药后数值MBG/(mmol·L-1)9 20±2 267 43±1 90∗SDBG/(mmol·L-1)3 39±0 521 65±0 39∗MAGE/(mmol·L-1)0 87±0 170 43±0 13∗LAGE/(mmol·L-1)7 28±1 024 63±0 76∗高血糖比例/%61 96±8 4537 56±6 60∗糖化血红蛋白/%9 93±1 208 86±1 03∗GFR/(ml·min-1·1 73m2)39 66±9 8238 26±9 11
*与服用利格列汀前比较，差异有统计学意义(P<0.05)
老年2型糖尿病患者具有不同于其他糖尿病患者的特殊性： 这部分人群随着增龄和糖尿病病程的延长，往往胰岛功能欠佳，肝肾储备功能衰退，大多数伴有心、脑血管疾病或高危因素，并且常常由于存在升糖调节障碍和中枢神经介导的交感神经对低血糖反应的缺陷性，易发生潜在危害性更大的无症状性低血糖，造成血糖漂移幅度大，不易控制。一次严重的低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处，因此如何有效控制高血糖、减少低血糖发生，对全身机体状况不佳、自救能力较弱的肾功能不全的老年2型糖尿病患者而言，是糖尿病综合管理的重点和难点[1-3]。
利格列汀是一种比较新的高选择性DPP-4抑制剂药物，它通过特异性抑制DPP-4酶的活性，增加胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide， GLP-1)的半衰期，延长内源性GLP-1和抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide， GIP)持续作用时间，以葡萄糖浓度依赖性双重调节α、β细胞，减少胰高血糖素释放，促进胰岛素分泌，改善血糖水平[4-9]。
本研究中的病例均为病程较长、合并慢性肾脏病3期或4期的老年患者，在经利格列汀治疗后，MBG及3个月后复查的糖化血红蛋白较治疗前均明显降低，提示利格列汀能有效地控制这一人群的高血糖。
尽管糖化血红蛋白是衡量糖尿病患者血糖达标的“金标准”，DCCT研究证实糖化血红蛋白下降1%，糖尿病微血管并发症的危险性可减少21%～49%，但由于相似的糖化血红蛋白水平而血糖漂移幅度可以完全不同，此外指末血糖监测次数有限，无法区分主要和细小的血糖波动，结果片面，因此糖化血红蛋白和指末血糖仅分别从线和点上反映血糖控制情况，不能全面反映血糖水平及其漂移的幅度和频率。
目前，越来越多的研究发现糖尿病的预后及慢性并发症的发生发展不仅与整体血糖水平相关，而且与血糖漂移性有密切关系。肾功能不全的老年2型糖尿病患者发生血糖漂移的主要原因是： 随着增龄及糖尿病病程的延长，胰岛β细胞功能减退明显；常患有其他多种疾病，服用多种药物，当肾功能失代偿后升糖底物减少，药物在体内代谢减慢，易引发低血糖；常合并动脉硬化以及糖尿病神经病变，对血糖的自我调节能力更差，表现出明显的脆性，导致血糖漂移明显增加。由于氧化应激是介导糖尿病慢性并发症包括高糖毒性、晚期糖基化终末产物形成、多元醇代谢旁路活性增强、脂代谢紊乱、血流动力学异常、炎症等各通路的核心，在高血糖损伤的病生机制中起极其关键作用[10-11]。而血糖漂移大对糖尿病患者的主要影响正是与诱发氧化应激机制相关： 有研究发现，血糖漂移幅度增大较持续性高血糖更能刺激活性氧簇的大量生成，加重机体炎症，损伤内皮细胞功能，促内皮细胞、肾小管上皮细胞和间质成纤维细胞的凋亡，加速肾脏、神经、心脑血管等靶器官的损害[12-13]。因此血糖水平不稳定性对慢性并发症危险性的影响可能超过血糖绝对水平的影响，即血糖漂移越大，慢性并发症的发生率越高，预后越差[14]。
如本研究中采用实时动态血糖监测系统显示，糖尿病患者应用利格列汀治疗后SDBG、LAGE、MAGE、高血糖比例均明显降低，没有出现低血糖事件，用药3个月后复查GFR与治疗前比较没有明显差异，说明利格列汀能显著减少血糖漂移，葡萄糖依赖性的降低高血糖，减少或避免低血糖发生，在糖尿病病程较长、已合并肾功能失代偿的老年2型糖尿病患者中使用安全有效。有研究发现利格列汀能明显降低糖尿病大鼠体内超氧化物水平，维持NO和EDH介导的血管舒张途径，改善内皮细胞功能[15-16]，说明利格列汀不仅通过降低高血糖、减少血糖漂移来间接保护细胞组织，亦可通过直接抗氧化应激来发挥保护作用，进而阻止或延缓糖尿病慢性并发症的发生发展。此外，该药每日只需服用1片，无需剂量调整，服用方便，可增加患者的依从性。
在糖尿病的综合管理治疗中，临床医生在关注降糖药物有效性的同时，亦需密切关注药物的安全性。如本研究显示利格列汀能显著减少肾功能不全的2型糖尿病患者的血糖漂移幅度，有效降低高血糖，减少低血糖发生，从而减轻氧化应激对机体的损害，保护靶器官，减少或阻止糖尿病慢性并发症的发生发展，进而延长老年患者的寿命，并且增加患者依从性，提高生活质量，从质和量上全面改善糖代谢控制。
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Effect of linagliptin on blood glucose fluctuation in elderly type 2 diabetic patients with renal failure
【Abstract】Objective To assess the efficacy and safety of linagliptin in treatment of elderly type 2 diabetic patients with renal failure. Methods Fifty six elderly type 2 diabetic patients with renal failure admitted in our hospital were enrolled in the study. Real-time glucose monitoring system(RGM) was performed for 3 days before and after linagliptin treatment respectively. The mean 24h blood glucose level(MBG)， SD of the 24h blood glucose level(SDBG)， large and mean amplitude of glycemic excursions(LAGE and MAGE)， hyperglycemic and hypoglycemic time periods， HbA1c and glomerular filtration rate(GFR) were compared before and after treatment. Results Linagliptin decreased the MBG， SDBG， LAGE， MAGE， hyperglycemic and hypoglycemic time periods and HbA1c， and there was no significant difference in GFR changes before and after treatment. Conclusion linagliptin improves the average glycemic level and glycemic fluctuation， and it is safe and convenient for elderly type 2 diabetic patients with renal failure.
【Key words】linagliptin； glycemic fluctuation； Real-Time glucose monitoring； elderly； renal failure； diabetes
doi：10.16118/j.1008-0392.2016.06.022
收稿日期：2016-08-07
【中图分类号】R 587.1
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2016)06-0111-04