±s表示，非正态分布资料进行正态转化，两组计量资料间比较采用t检验，治疗前后配对的资料间比较采用配对t检验，计数资料间的比较采用卡方检验，组间比较采用方差分析。两个变量之间的关系采用直线相关性进行分析。 P<0.05为差异有统计学意义。·临床研究·
【摘要】目的 观察亚临床甲状腺功能减退左甲状腺素片替代治疗前后动脉粥样硬化危险因素的变化。方法 根 据TSH将研究对象分为三组： 对照组： 0.4mU/L
【关键词】亚临床甲状腺功能减退； 动脉粥样硬化； 左甲状腺素钠； 替代治疗
亚临床甲状腺功能减退(subclinical hypoth-yroidism, SCH)是以血清促甲状腺激素(thyrotropin，thyroid stimulating hormone, TSH)水平增高，血清游离甲状腺激素(FT4)和血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平在参考范围内为特点的一种内分泌代谢性疾病[1]。其患病率为3%～5%,目前主要采用血清TSH>4 mU/L为诊断标准。其主要危害是发展为临床甲减和引起血脂增高，导致动脉粥样硬化和心血管疾病[2]。因此，对亚临床甲减的诊治不容忽视。认为亚临床甲减需要治疗的3个指征为： (1) 高 胆固醇血症；(2) TSH>10 mU/L；(3) 甲状腺自身抗体阳性[3]。对于单纯4mU/L
1.1 一般资料
选择2012至2015年在上海市嘉定区安亭医院内分泌科门诊及病房住院的80例SCH患者，男36例，女44例。诊断标准均符合血清促甲状腺激素(TSH)水平增高，血清游离甲状腺激素(FT4)和血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)水平在参考范围内，无明显甲减症状、体征。以上患者均为首次诊断亚临床甲减且未服用任何甲状腺治疗药物的患者。同时除外其他原因引起的甲状腺机能异常，如中枢性甲状腺功能减退症、低T3综合征、药物性甲减、手术后甲减、放射碘治疗后甲减等，排除高血压、糖尿病、严重心脑血管疾病、外周血管疾病、肝，肾，肺慢性疾病、自身免疫性疾病、服用糖皮质激素及免疫抑制剂等。40例正常健康者为对照组。详细收集病史，进行体格检查。
1.2 方法
根据血清TSH水平，将研究对象分为3组。对照组： 0.4mU/L
1.2.1 一般情况 记录患者性别、年龄、身高、体质量，测量血压、脉搏及心率，根据公式计算体质量指数(body mass index, BMI)=体质量/身高(m2)。
1.2.2 生化指标检测 所有患者晨起空腹抽取静脉血。应用全自动生化分析仪化验总胆固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein, LDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、糖化血红蛋白(HBA1C)等指标。促甲状腺激素(TSH)，血清游离甲状腺激素(FT4)、血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)，甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, A-TG)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, A-TPO)。
1.2.3 baPWV、ABI的测定 利用欧姆龙全自动动脉硬化检测仪VP-1000，对患者行双侧肢体PWV、ABI检测，在25℃条件，由专业工作人员进行操作，检测前患者平卧休息，连续测量3次，每次检测时间间隔5min，取3次测量平均值，baPWV检测结果取双侧中高值，baABI检测结果取双侧中低值[9]。
1.2.4 左甲状腺素片的替代治疗 入选的亚临床甲减患者应用左甲状腺素钠(优甲乐)治疗，剂量从小剂量12.5μg/d开始，逐步调整左甲状腺素钠(Levothyroxine)的用量，尽量使TSH在3个月内下降到TSH 0.4～4mU/L，并维持在TSH 0.4～4mU/L之间。3个月后复查一般情况、生化资料、甲状腺功能、baPWV及baABI。
1.3 统计学处理
采用SPSS 13.0统计学软件统计软件，计量资料进行正态分布检验,以±s表示，非正态分布资料进行正态转化，两组计量资料间比较采用t检验，治疗前后配对的资料间比较采用配对t检验，计数资料间的比较采用卡方检验，组间比较采用方差分析。两个变量之间的关系采用直线相关性进行分析。 P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料比较
3组患者ABI均在正常范围，进一步证实入选患者均未合并外周动脉疾病，排除外周动脉疾病对研究结果的干扰。与对照组相比较，A、B两组的BMI、TC、TG、LDL-C、HCY、baPWV显著升高，HDL-C显著降低，差异有统计学意义。(P<0.05)与A组相比较，B组的TG、LDL-C、HCY、baPWV进一步升高，HDL-C进一步降低，差异有统计学意义。(P<0.05)，见表1。
表1 三组间临床和生化指标比较
Tab.1 Comparison of clinical and biochemical parameters among three groups 
±s)
指标对照组A组B组F年龄/岁49 00±8 4149 88±4 9650 03±3 5913 01BMI/(kg·m-2)22 85±1 4224 02±1 20∗24 44±0 63∗18 77FT3/(pmol·L-1)3 91±0 243 93±0 223 94±0 240 24FT4/(pmol·L-1)11 54±1 5811 10±0 6110 81±0 38∗4 70TSH/(mU·L-1)2 74±0 31#6 55±0 96∗14 47±1 46∗#114 86SBP/(mmHg)121 80±10 55122 40±9 79122 69±8 841 38DBP/(mmHg)76 97±7 0476 79±6 5575 13±4 980 88TC/(mmol·L-1)4 12±0 985 05±0 61∗5 10±0 50∗21 80TG/(mmol·L-1)1 62±0 13#2 30±0 08∗2 48±0 18∗#35 17HDL⁃C/(mmol·L-1)1 50±0 11#1 46±0 06∗1 36±0 06∗#27 40LDL⁃C/(mmol·L-1)2 36±0 24#3 51±0 35∗4 00±1 00∗#3 57HBA1C/%6 25±0 396 31±0 466 14±0 321 92HCY/(μmol·L-1)10 03±2 03#13 95±2 00∗16 06±1 76∗#91 04baPWV/(cm·s-1)1307 0±64 74#1415 17±53 16∗1483 38±53 62∗#86 85baABI1 16±0 051 15±0 061 13±0 061 45
注： 与对照组比较*P<0.05；与A组比较#P<0.05
2.2 将SCHA组、B组治疗前后TSH、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HCY、baPWV、baABI的比较
同组间治疗前后比较采用配对t检验。A组治疗后与治疗前相比较，TSH、TC、HCY、baPWV显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。B组治疗后与治疗前相比较，TSH、BMI、TC、TG、LDL-C、HCY、baPWV显著降低，HDL-C显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表2 亚临床甲减A组、B组替代治疗后各危险因素的变化比较
Tab.2 Changes of various risk factors after replacement therapy in subclinical hypothyroidism patients
组别A组B组治疗前治疗后治疗前治疗后TSH/(mU·L-1)6 55±0 963 29±0 44∗∗14 47±1 463 44±0 33∗∗BMI/(kg·m-2)24 02±1 2024 02±1 1724 44±0 6223 40±0 89∗△TC/(mmol·L-1)5 05±0 614 34±0 56∗∗5 10±0 504 70±0 38∗∗TG/(mmol·L-1)2 30±0 082 09±0 112 48±0 182 18±0 16∗∗HDL⁃C/(mmol·L-1)1 46±0 061 48±0 051 36±0 061 42±0 09∗∗LDL⁃C/(mmol·L-1)3 51±0 353 43±0 334 00±1 003 39±0 31∗∗HCY/(μmol·L-1)13 95±2 0011 24±1 76∗∗16 06±1 7610 86±1 32∗∗△baABI1 15±0 061 14±0 061 13±0 061 13±0 06baPWV/(cm·s-1)1415 17±53 161358 17±41 5∗∗1483 37±53 621408 09±42 43∗∗△
*P<0.05；**P<0.01，与同组治疗前比较；△P<0.05，两组间治疗后比较
2.3 SCH组TSH治疗前与各指标相关性研究
SCH组TSH与BMI、TC、TG、LDL-C、HCY、baPWV呈正相关(r值分别为0.51、0.47、0.82、0.70、0.78、0.78，P<0.05)。TSH与HDL-C呈负相关(r值为-0.62，P<0.05)。
2.4 SCH组baPWV升高危险因素的分析
在SCH患者中，以baPWV作为应变量，以TSH、TC、TG、LDL-C、HDL-C、HCY作为自变量，行多元逐步回归分析，提示baPWV与TSH、TC、LDL-C、HDL-C、HCY独立相关，与其他因素无关,见表3。
表3 baPWV的多元逐步回归
Tab.3 Multivariate stepwise regression analysis for baPWV
自变量回归系数B标准误标准化回归系数t值P值TSH3 1260 9190 1643 4000 001TC32 6614 6870 3076 9690 000LDL⁃C22 7564 0220 2235 6580 000HDL⁃C-91 59336 996-0 097-2 4760 015HCY9 5961 6350 3295 8700 000
SCH是一种病理状态，其机制是甲状腺激素合成和释放发生障碍，主要表现为促甲状腺激素水平的变化。近年来，随着TSH检测技术不断提高和改进，亚临床甲状腺功能减退检出率也越来越高。由于其临床表现不典型，早期容易被忽视，最终导致动脉粥样硬化、血脂异常及心功能不全等不良事件。研究证实，SCH是心血管疾病独立危险因素。
本研究发现，TSH轻度升高的SCH便出现BMI、TC、TG、LDL-C、HCY、baPWV相对健康对照组升高，HDL-C降低。且TSH较高的SCH的TG、LDL-C、HCY、baPWV进一步升高，HDL-C进一步降低。从而再次证实，SCH早期便可引起脂代谢异常、高同型半胱氨酸血症及动脉僵硬度增加，促进动脉粥样硬化发生。目前认为SCH与脂代谢异常密切相关原因可能如下： (1) 甲状腺激素能刺激LDL-C受体活性，甲状腺功能减退时LDL-C清除率下降，使LDL-C升高；(2) 甲状腺功能减退时脂蛋白脂肪酶活性下降，TC清除率下降，胆固醇、胆酸排泄减少，造成TC升高;(3) 甲状腺激素能促进脂肪组织中TG的合成与动员，使血中游离脂肪酸浓度升高和提高脂蛋白酶的活性。甲减时，流向肝脏的游离脂肪酸增多导致极低密度脂蛋白(VLDL)产生增多，继而形成高TG血症。研究发现，随着左甲状腺素片的替代治疗，A组TSH、TC、HCY、baPWV显著降低，B组TSH、BMI、TC、TG、LDL-C、HCY、baPWV显著降低，HDL-C显著升高，提示两组经替代治疗后不论在改善脂代谢紊乱、或是高HCY血症上均有所获益，预测远期上可降低心脑血管事件的作用。
反映动脉僵硬度及预测心脑血管事件的“金标准”是主动脉脉搏波速度[10]。但由于其操作较为复杂而难以在临床常规检查中应用，常用baPWV替代主动脉波传导速度进行动脉僵硬度预测。通常以baPWV>1400cm/s作为参考值；1400～1800cm/s 为亚健康的开始，必须引起注意，要开始预防。本研究发现，SCH患者baPWV均高于参考值1400cm/s，其中A组为(1415.17±53.16) cm/s，B组为(1483.37±53.62) cm/s。多因素逐步回归提示，除了脂代谢紊乱、高同型半胱氨酸血症等引起动脉硬化的常见危险因素外，TSH是baPWV升高的独立危险因素。由此可见，甲状腺素有显著改善血管内皮功能的作用，SCH患者甲状腺激素水平下降，TSH升高，在动脉管壁形态或结构出现改变前，即没有出现动脉IMT增厚、动脉粥样斑块形成及动脉狭窄之前，血管内皮舒张功能已开始降低，动脉壁的柔韧性降低， 弹性减弱，僵硬度增高，baPWV升高。这与国内外学者研究结果是相同的[11-12]。研究通过左甲状腺素片干预,A、B两组baPWV均明显下降，其中A组baPWV降至1400cm/s以下，提示SCH引起早起动脉僵硬度的增加是可逆的，除了传统主张的如戒烟、控制体质量、多做户外活动、低脂低糖、高维生素高纤维素饮食等改善方式，合理地治疗亚临床甲减同样有着重要意义。
研究提示SCH虽存在多种动脉硬化危险因素，然而与对照组相比较收缩压、舒张压水平却无明显差异。这种情况不能简单视为血压水平正常或是理想。考虑可能原因为上述因素虽然可导致血管阻力增加，可使血压轻度增高，但亚临床甲减本身可导致心输出量下降，故血压表现为相对正常，这种正常可能是病理性的。
综上所述，SCH存在多种动脉粥样硬化、心脑血管疾病的高危因素，TSH轻度升高阶段便可采用小剂量左旋甲状腺素钠替代治疗，可改善血脂异常、防止动脉硬化症，以减少心血管疾病的发生和阻止发展为临床型甲减，提高患者的生活质量。在使用过程中需考虑药物应用中可能引起的不良反应，权衡利弊，适当替代。
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Changes of atherosclerosis risk factors in patients with subclinical hypothyroidism after levothyroxine replacement therapy
【Abstract】Objective To observe the changes of atherosclerosis risk factors in patients with subclinical hypothyroidism after levothyroxine replacement therapy. Methods Eighty patients with subclinical hypothyroidism(SCH) including 48 cases with 4mU/L
【Key words】subclinical hypothyroidism； atherosclerosis； levothyroxine； replacement therapy
doi：10.16118/j.1008-0392.2016.06.010
收稿日期：2016-04-18
【中图分类号】R 582+2
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2016)06-0054-05