trkalj G, et al. The application of 3D printing in anatomy printing[J]. Med Educ Online, 2015，20： 29847.·综 述·
【摘要】3D打印技术(three dimensional printing technology)是一种新型制造技术，愈发广泛应用于各行各业。3D打印可以将三维成像技术与材料制造相结合，辅助构造以金属、陶瓷、复合材料甚至细胞为基础支架的模型或生物组织。目前，在眼科学领域，这项技术可以辅助制造眼球模型、眼镜、眶骨组织、显微手术器械等，将来可实现“生物打印”，构建眼球屈光系统组件，这使其在眼科学有巨大的发展前景。本文就该技术在眼科领域应用现状和应用前景进行探讨。
【关键词】3D打印； 快速成型； 眼模型； 眶壁骨折； 器官打印
“3D打印技术”，又称“添加制造技术”(additive manufacturing)，是一种通过采集三维数据，与材料结合逐层制造构件的技术[1]。其主要过程是电脑软件将三维计算机辅助设计或者计算机断层显影一系列薄横断面(片)输送到打印机，从而从下到上依次快速成像[2]。3D打印包括“快速原型技术”(rapid prototying， RP)、“快速制造技术”(rapid manufacturing， RM)以及其他制造相关的设备、材料和技术，具有准确性、方便性、灵活性等优点[3]。3D打印技术已经广泛应用于多个医学领域，如骨科、仿生结构、整形手术等领域，部分金属粉末及高分子材料制造的3D模型已经上市。本文就3D打印在制造眼模型、辅助重建眶壁、制造医疗器材等方面的研究进展进行综述。
眼睛相对于人体其他器官，体积较小但结构较为复杂。眼模型可以用于模拟正常或病理眼睛的光学性能、评价折射原件的特性和指导眼科教学及模拟手术等，具有生物功能的眼球模型还可以用于器官移植、药物学研究[4]。因此，一种简单、低成本的方法制造出逼真、耐用的眼模型，将在眼科研究领域具有重要的意义。传统眼模型的制造需要许多复杂部件模型的制造，设计、生产周期长，且精确度不高。然而，应用计算机辅助设计数字模型就可以实现快速打印，缩短生产周期。此外，这项技术制造的眼模型将更接近真实眼球的物理状态，精确、真实；同时也便于修改，具有灵活性[4]。
Xie等[5]基于Navarro眼球模型的光学参数，应用3D技术制造出眼球模型，经测试，它可以实现在不同观察条件下对眼底可视区广度的测量，满足眼底的观察与研究的需要。随着生物材料和该技术的发展，准确模拟人光学的眼球模型可以实现模拟、评价光学相关仪器，如人工晶状体、软性角膜接触镜等，快速准确地完成仪器设备的测试，研究人类视光学相关疾病的发病机制与治疗[6]。
眼科手术极其精密，一旦失误将对患者造成难以预计的影响。应用3D打印技术制造正常及病理眼球模型在教学和临床应用有很多优势： 直观讲解眼球结构及疾病发生发展机制，满足教学需求及疾病研究；用于眼科手术教学、训练，培养新一代眼科医生[7]；模拟病理结构，使眼科医生在术前反复模拟手术过程，预估术中及术后风险，选择最佳治疗方案；客观而具体的在术前与患者及家属讲解疾病发展过程和选择治疗方案，有利于医患沟通[7]。虽然目前还没有3D打印技术制造眼球模型应用于手术的报道，但是，应用该项技术制造模型和假肢在其他很多领域已有报道。澳大利亚麦考瑞大学和西悉尼大学已经成功将3D打印制造的骨应用于临床教学[8]。日本神户大学医学院研究者成功应用该技术制作肝脏模型辅助完成肝移植手术[9]。由于准确制作出患者肝脏，使手术者精确选择捐赠者肝脏切割方式，减少肝脏组织损失的同时保证受捐者的需要[9]。这项报道使眼科医生在角膜移植方面得到启发： 实现3D打印病灶角膜的深度及大小范围，有利于眼科医生选择手术方案；实现一个供体角膜对多个受体角膜移植。虽然这项技术还在探索中，但是具有广阔的发展前景。
由于外伤、肿瘤等原因造成眼球或眼眶壁缺损修复在临床较为常见。改善外观，最大程度恢复解剖学结构进而保护脑组织及眶内容物成为需要解决的难题[10]。眼球及眶壁的组织结构复杂，眶壁、肌肉、血管与神经个体差异较大，传统意义上的MRI及CT等二维显影难以对眼眶周围血管、神经等软组织全面显像，容易对局部的解剖结构及具体病灶部位认识不足，手术风险加大，并发症多[10]。以往，重建手术主要靠临床医生的经验，估量自体或假体植入物尺寸进行手术，这种方法难免存在偏差，手术时间较长、影响手术效果。3D辅助重建技术主要过程是由CT扫描得到二维平面数据，再由成像软件加工并转化为光固化成形数据库，进而由3D打印机打印出3D模型[11]。其最早在19世纪80年代应用于机械工程学领域，目前已经可以对额眶面部骨快捷而准确的显影，在口腔颌面外科手术中得到应用。Mourits等[12]应用3D技术眼眶重建1例。在该研究中，6岁男孩因小眼球合并巨大眼眶囊肿，囊肿不断生长，造成眼球突出、眼睑肿胀等症状，MRI显示巨大囊肿已经造成右眼眶变形，应用3D成像和打印技术对囊肿轮廓及囊肿造成的眼眶壁缺损准确分析及计算，成功应用3D技术辅助囊肿摘除术及眼眶重建。赫尔辛基大学中心医院针对2009—2010年应用3D模型的口腔颌面外科手术做了回顾性研究，该研究共计114个模型，应用于102位患者，平均年龄为50.4岁，病种包括恶性病变(29%)、二次重建(25%)、口腔修复治疗(22%)、矫正畸形与非对称手术(13%)、良性病变(8%)及颞下颌关节紊乱(4%)。研究[13]表明，应用3D模型在治疗计划中及预弯板和植入物定制中有积极作用，提高手术效率及效果[13]。虽然这项技术还没有广泛应用于此类手术，且成本较高，但具有很多优势： 可以制造等比例的病灶模型，进行术前模拟，发现并解决实际操作中可能出现的问题，有利于选择最适宜的手术方案[10]；立体显示骨缺损，便于制造契合的骨缺损组织，最大程度地实现对眶壁骨折解剖学复位，改善美观[14]；对病灶立体显示局部结构，便于术中清晰定位，降低手术风险[6]；由于可以实时准确定位，减少麻醉及手术时间，降低手术费用，减少麻醉意外的可能；制造模拟病灶模型，反复探讨，有助于了解导致疾病的原因和作用机制，提供科学医疗证明与鉴定；利用模型向患者及家属演示手术预案，便于医患沟通[15]。
传统制造业设计生产周期长，虽可批量生产，但难以根据患者进行个体化设计与制造。3D打印是一种新型制造技术，可以实现将二维数据转换为三维数据空间结构，结合材料制造技术，进而完成精密器械的设计与制造，满足批量生产的同时也可以根据患者的具体数据实现个体化的按需定制[4]。有研究表明，应用3D打印技术制作的假肢、模型及器械，经测试，其单位重量的抗压性、价格和个性化定制方面均较传统制造有明显优势[16]。Leddy等[16]已经应用这项技术成功打印制造出军队、海军手术扩张器。应用Fused Deposition Modeling(FDM)打印机，这项器械打印过程只需要90min，切向力达到(11.3+0.57)kg，切向力达到(15.9+0.8)kg才会出现断裂现象；经戊二醛标准消毒后，由PCR检测，并没有发现细菌及病毒；每个器械重只有16g，材料耗费0.46美元，仅为目前传统金属材料成本的十分之一。眼科领域使用的医疗器械与植入物(如泪道置管、青光眼阀门、引流钉、人工晶状体等)往往小而精密，且具有个体差异性，而3D打印具有设计生产周期短、经久耐用、成本低廉且可以实现个性化定制的优点[17]。研究者已经应用3D打印技术设计并制造出第1例眼内器械： Cana’s Ring(CR)[18]，即一种瞳孔扩张器。虽然这项器械还没有投入临床使用，但相信随着3D打印技术不断发展，这项技术将不断应用于眼科学医疗器械与植入物的制造。
存在眼球突出的甲状腺亢进患者，往往在眼镜店买不到合适的眼镜；眼镜架及镜片选择存在个体差异性，而传统的造型设计与制造周期较长，不能实现个人定制。因此，将3D打印技术应用于眼镜的个性化定制，具有广阔的前景。研究表明，已经实现打印传统眼镜架[1]，虽然眼镜架耐受力、重量、柔韧性、与镜片契合情况等方面还需要进一步研究，但可以预见，将来的眼镜市场，可以根据顾客的需求与个体差异，实现快速打印，制造个体化眼镜。
药品“打印”是指一种基于三维数据扫描，逐层制造并于材料相结合制造药品的工艺。这项技术较传统药品生产模式具有一些优势： 3D打印药品可以实现将液体制剂的灵活性和片状制剂的准确性相结合，使药品内部成多孔状，增加内表面积而促进吸收；3D打印实现蛋白质等分子打印后可以极大提高药品有效成分百分比，提高药品有效性，降低不良反应发生率[19]。药品以数字信息形式储存可以实现建立药品数据库(包括药品剂型、剂量、成分等相关信息)，在满足储存大量药品信息需求的同时，可以快速、准确向各个医药公司发送药品相关信息，与传统药品传递比较，将大幅度提高药品信息传递效率，成为一种新型信息化管理药品模式[1，20]。此外，医药公司甚至个人也可以从开放的数据库中下载药品数据，实现药品打印。疾病大流行时，数据库及时传送有效药品信息到各个医药公司，就近生产、应用药物，有利于快速控制疾病的流行[1，21]。近期，FDA批准了Aprecia公司首款使用3D打印药品左乙拉西坦上市。在眼科学领域，应用这项技术打印出针对性治疗、吸收性更高的药品，使解决糖尿病性视网膜疾病等复杂眼科疾病成为可能。
新药研发也将受益于3D打印技术的发展。传统设计、制造新药，需要大量动物、人体临床实验，研发成本高、耗时长且存在较大的误差和安全问题。如果3D打印技术实现细胞、组织甚至器官打印，新药可以直接作用于具有生物功能的细胞、组织、器官，观察药品有效性、安全性，提高研发效率且满足医学伦理学的需要。甚至可以打印患者处于疾病时特殊生物结构，最大程度模拟患者病理结构，选择不同药物，测试最有效的药物。这项技术需要3D生物打印技术、药理学等相关科学的发展，虽然还在研究阶段，但是具有很广阔的前景。
器官移植可以治疗很多棘手的疾病，然而供体器官短缺阻碍着器官移植的发展。3D“打印”器官结构，利用自体干细胞移植分化，制造具有生物功能的人工器官，具有广阔的研究前景。“器官打印”是一种利用干细胞为打印材料，打印出具有血管供给的人工器官的技术[22]。生物打印包括无生命介质的打印和生命介质的打印两部分。前者主要指金属、塑料和陶瓷等材料作为人工器官形态上的支持，例如羟基磷灰石打印制造出人工颅骨等；后者包括细胞和生物活性大分子的打印，具体指将具有特定功能的细胞、酶类和蛋白质放入特定位置，使其具有器官的功能[23]。普林斯顿大学应用这项技术制造出具有生物功能的人工耳朵，其可以通过增强无线电频率接收强化对听觉的感知，并且可以听立体的音乐[24]。Kador等[25]应用3D打印技术将视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells, RGC)移植于支架上，并处于富含有脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor， BDNF)和睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor, CNTF)的内环境中，表明视网膜神经节细胞可以存活，并保有电生理特性，移植于电子枪支架的神经节细胞还可以表现神经节径向轴突生长。虽然这项技术还没有具体应用于临床，但可以预见，随着3D生物打印技术的发展，将制造出具有生物功能的人工角膜、人工晶状体、人工视网膜，甚至眼球，这些器官组织，可以解决供体器官稀缺的难题，同时由于用患者自体的组织细胞分化，最大程度降低组织排斥，同时满足其终生免疫抑制的需要，免疫排斥发生率较低、更具备仿生生物功能[23]。生物打印还存在许多技术上的问题需要克服，包括关于器官血管网的构建[26]；如何控制并调控生物材料、细胞、组织组成的这种特殊的内环境。这些难题依赖于3D分析、组织工程学和其他相关科学的发展。
目前，3D打印在医学的应用刚刚起步，打印技术及打印材料等还存在一些弊端： 打印耗材较大；打印采用的材料价格昂贵使打印成本较高；生物打印还需要组织工程、生物工程、制造业的发展与契合[30]。但作为一种新型的数字化制造技术，由于其巨大的应用前景，使各国都开始积极投入于3D打印技术的研发工作。相信科技的不断进步与发展，其在眼科的应用也将愈加广泛。
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Application of three-dimensional printing technique in Ophthalmology
【Abstract】Tree-dimensional (3D) printing technique is a new manufacturing technique, which has been used nearly in all fields of science. 3D printing combines 3D imaging technology and materials manufacture, to constructs biological tissue from metal, ceramics and composite materials, with living cells, so that it has great development prospects in the ophthalmology. In this paper, applications and the prospect of this technique in ophtralmology are discussed.
【Key words】three-dimensional printing technology; rapid manufacturing; eye model; orbital fracture; organ printing
doi：10.16118/j.1008-0392.2016.05.025
收稿日期：2016-03-24
基金项目：国家自然科学基金(81470028)
【中图分类号】R 77
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2016)05-0119-05