刘孙夷 综述, 许嘉鸿 审校
(同济大学附属同济医院心内科，上海 200065)
【摘要】心血管疾病是现代社会严重威胁人类健康，引起死亡的主要疾病。其中，冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerosis heart disease， CAD)占90%以上。心血管疾病已经成为我国医疗保健系统的沉重负担。目前，临床上治疗多应用3羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物)来抗动脉粥样硬化。本综述通过对目前动脉粥样硬化形成机制研究的介绍，阐述抗动脉粥样硬化研究的基本方向。分析目前他汀类药物抗动脉粥样硬化的机制及研究进展。
【关键词】动脉粥样硬化； 他汀； 非他汀类抗动脉粥样硬化药物
心血管疾病是现代社会严重威胁人类健康，引起死亡的主要疾病。动脉粥样硬化造成的心血管疾病占90%以上。动脉粥样硬化其本质是一种炎症反应。目前，临床上治疗多应用3羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物)，通过降低LDL-C水平，减少斑块内脂质成分和炎症浸润，增加斑块纤维帽厚度来治疗动脉粥样硬化[1]。尽管使用了他汀类药物，动脉粥样硬化患者心血管事件的发生率仍然较高。针对非他汀类抗动脉粥样硬化药物的研究成为医学界研究的热点。本综述将对目前非他汀抗动脉粥样硬化药物的研究进行阐述。
内皮细胞受损，高血脂，血流动力学改变等诱因可以激活血管内皮细胞和启动血管壁的炎症反应，激活的血管内皮细胞通过表达血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1， VCAM-1)，募集血液中的炎症细胞迁移至内皮细胞下，并分泌大量的炎症因子，同时平滑肌内皮细胞从动脉壁中层迁移至内皮下，增生并分泌细胞外基质(extracellular matrix)，形成纤维帽，包裹沉积的脂质和吞噬脂质的白细胞形成斑块。炎症细胞的激活是动脉粥样硬化发生的关键。研究[2]表明，巨噬细胞和激活的T淋巴细胞在人冠状动脉粥样硬化斑块内，尤其是在不稳定心绞痛的斑块内的表达明显增多[4]。斑块破裂也被认为是急性冠脉综合征及心血管不良事件发生及发展的主要因素。粥样硬化斑块破裂的发生机制主要有： (1) 斑块表面内皮细胞脱落凋亡，启动凝血机制，血小板聚集并黏附，使血管腔狭窄，出现心肌缺血症状；(2) 斑块内形成的新生血管脆性大且易破裂形成微血栓，激活凝血酶，促进PDGF、TGF-β等生长因子释放促进平滑肌细胞的增殖及迁移；(3) 斑块纤维帽破裂。纤维帽的作用是使富有脂质的斑块核心与血流隔绝，若纤维帽破裂，斑块核心部分与血流中的各种因子接触，激活凝血通路[3]。减少急性心血管事件的发生，主要研究方向是通过抑制以上三条通路稳定斑块。
HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)是效果最强的降脂药物，也是现今主要的治疗动脉粥样硬化的药物。他汀类药物通过竞争性抑制内源性HMG-CoA还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢。他汀类药物降低胆固醇的作用主要通过增加LDL受体数量，及增加内质网中SREBP与LDL受体基因启动区的结合[4]，从而阻断胞内胆固醇的合成，使胆固醇水平下降。对于冠状动脉粥样硬化症的患者，他汀类药物除了降血脂作用外，还具有其他多效性机制。对于血脂正常的冠心病患者，他汀类药物也能发挥其治疗效应，尤其是抗动脉粥样硬化及稳定斑块的作用。
2.1 抗炎作用
CRP表达增加能使ICAM-1、VCAM-1的表达上调，他汀类药物可在转录水平抑制C-反应蛋白(C-reactive protein， CRP)表达，减少黏附分子和炎性介质表达，且这些效应呈非胆固醇依赖性，能被外源性GGPP和甲羟戊酸所逆转[5]。他汀类药物还能降低金属蛋白酶(matrix metalloproteinases， MMPs)的活性。MMP主要由巨噬细胞分泌，MMP分泌的增加会使血管内皮细胞的功能受损、血管发生重构，使动脉粥样硬化斑块的纤维帽易于破裂[6]。因此，他汀类药物有稳定斑块的作用。
2.2 促进血管再生
他汀类药物能促进由Akt介导的毛细血管再生。在正常氧和低氧的条件下，小剂量他汀类药物不仅可促进Akt介导的内皮细胞迁移，并使血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)的释放增加。VEGF能特异性地作用于血管内皮细胞，增加循环内皮祖细胞的数量，从而达到血管再生的效应。
他汀类药物还有其他作用，如对一氧化氮(nitric oxide， NO)的代谢调节；抑制小G蛋白的异戊二烯化，达到抗血小板，抗血栓形成等的作用。
3.1 非心血管相关抗炎药物
3.1.1 环磷酰胺(cytoxan, CTX) CTX是目前最常用的烷化剂类抗肿瘤药，其进入体内后，先在肝脏中的微粒体酶催化下转化成醛磷酰胺，随后在肿瘤细胞内分解成磷酰胺氮芥及丙烯醛，通过干扰DNA及RNA的功能，发挥其细胞毒作用。国外有相关研究表明在动脉粥样硬化的患者的血管中有特异性的ox-LDL抗体复合物及IgG等补体成分。CTX还是一种血管免疫性抑制剂，而免疫反应是动脉粥样硬化发病的重要机制。CTX主要通过抑制淋巴细胞(主要是T淋巴细胞)；抑制如IL-1、IL-2、IL-8和肿瘤坏死因子的表达，以及抑制中性粒细胞和单核巨噬细胞等黏附于血管内皮细胞，从而达到阻止泡沫细胞的形成，抑制白细胞的聚集和功能，延缓动脉粥样硬化进程[7]。
3.1.2 秋水仙碱 秋水仙碱是一种传统的抗炎药物，它目前主要是用来治疗痛风和家族性地中海热[8]。一项临床研究[9]表明，有稳定性冠状动脉疾病患者在使用他汀类药物的基础上加用0.5mg/d的秋水仙碱，心血管事件的发生率降低了67%。
秋水仙碱除传统的抗炎机制，还与斑块内微血管的生成与成熟有关，秋水仙碱可以抑制通过PI3K的表达，调控VEGF、Ang-1的表达，VEGF、Ang-1在微血管生成的不同阶段发挥重要作用，VEGF主要促进内皮细胞增殖，该阶段血管成熟度低，新生血管具有高渗透性，易造成斑块内出血；但同时Ang-1表达增加，与内皮细胞膜上的Tie-2结合，发挥促新生血管成熟的作用，抗内皮细胞凋亡的作用，可使斑块趋于稳定[10]。
3.2 第二代肾素抑制剂
高血压的发生及发展与肾素-血管紧张素-醛固酮系统密切相关。动脉粥样硬化作为高血压的常见并发症，其形成过程与RASS系统的调节作用也有着重要的联系[11]。目前临床上常用ACEI、ARB作为其抑制剂。肾素是RAAS系统的起始部分，对其活性的直接抑制，可更有效达到调节RASS系统的目的。Aliskiren是第二代肾素抑制剂，是新一代非肽类肾素阻滞药，能在第一环节阻断RASS系统，降低肾素活性，减少AngⅡ和醛固酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。与血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和醛固酮受体阻断剂不同的是，Aliskiren直接作用的部位是肾素，可以阻断噻嗪类利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂导致的肾素反应性升高，在临床前期实验中，能延缓冠状动脉粥样硬化斑块进展，预防心血管事件发生[12]。研究[13]表明，非糖尿动脉粥样硬化患者与对照组相比，Aliskiren能显著减少斑块总体积和百分比(P<0.001)。Aliskiren还能减少非糖尿病患者的心血管事件的发生，患者有获益倾向。对于糖尿病粥样硬化病患者，根据ALTITUDE临床实验则无明显获益[14-15]。Aliskiren抗动脉粥样硬化的机制仍不明确，要用于临床还需要进行大规模实验。
3.3 miRNAs
miRNAs一种短链，非编码的RNAs。miRNAs存在于所有高级的真核细胞中，它可以通过与mRNA的信使部位配对使mRNA沉默，从而阻止蛋白的转录及基因的表达。这两种RNA的联合表达是极其复杂的。每种miRNA都要与多种mRNA连接，于此同时，每种mRNA也与多种miRNA连接。目前已经从人体中分离出大约2000种miRNA[16]。miRNAs的表达在血管新生及心室重构等方面都有重要作用，因此其表达与动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭等密切相关，是目前心血管疾病诊断、治疗及预后评估的研究热点[17]。
研究表明，miR-30d、miR-126、miR-29等的表达在抗动脉粥样硬化中都有重要作用。miR-30d可以保护β-细胞免受促炎因子的破坏[18]，过表达miR-30d对于TNF-α诱导的细胞凋亡和坏死具有保护效应[19-20]，且miR-30d还可以作为诊断心室重构的重要标志物[21]。miR-126在血管内皮细胞中有一定的特异性，它可以通过抑制转录因子SPRED-1和PIK3R2等表达，促进血管新生；它还可以调控黏附分子的表达，减轻血管炎症反应，来延缓动脉粥样硬化的发展进程。有研究表明，在鼠类主动脉发育过程中，表达上调的miR-29能抑制弹性蛋白和细胞外基质基因等的表达，并且还证实了在人的主动脉中弹性蛋白的低表达与miR-29有关；而miR-29在心肌梗死后的心肌纤维化组织内却显著下降[22]。
以miRNAs为靶向的抗动脉粥样硬化治疗的研究必定会成为未来的治疗新方向。
3.4 高硝酸盐饮食
NO是由一氧化氮合酶(NO synthase， NOS)催化L-精氨酸的胍基氮氧化而成。NO功能的损害所导致的血管内皮细胞功能不良目前被认为是心血管疾病发生及发展的重要原因。NO有舒张血管的作用，在组织缺氧情况下，NO的产生减少或对其利用率降低，会导致血管收缩、血小板聚集、氧化应激及炎症因子的黏附增加等，加重组织缺血缺氧，最终出现细胞凋亡等。动脉硬化血管高发部位的eNOS表达下调[22]，也提示NO供给的不足是导致血管功能不良，形成动脉粥样硬化的原因之一。近来有研究表明，NO可以在含氧低的条件下通过无机亚硝酸盐的还原，在血管内皮细胞中进行酶合成而独立形成。循环中亚硝酸盐来源于氧化的NO或通过口腔内共生细菌的无机硝酸盐还原而来。硝酸盐是一种常见的饮食，特别是高浓度的多叶绿色蔬菜如菠菜、生菜或甜菜根等[24]，若能在日常的饮食中，合理的增加这些食物的摄入，对于改善缺血所致的血运重建必有所帮助，且简单易行。
虽然在炎症机制、基因治疗甚至miRNA靶向治疗等方面对抗动脉粥样硬化治疗的研究有所进展，但目前仍无可以大规模应用于临床的治疗方法。有证据表明，膳食硝酸盐补充增加缺血组织的再生能力，以营养膳食为基础，结合药物及上游治疗的联合治疗方案，会成为将来抗动脉粥样硬化治疗的新方向。抗动脉粥样硬化治疗的研究依然是今后需要克服的难关。
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Progress on non-statin anti-atherosclerosis drugs
LIU Sun-yi， XU Jia-hong
(Dep. of Cardiology， Tongji Hospital， Tongji University， Shanghai 200065， China)
【Abstract】Cardiovascular disease has become a major health threat in China, and coronary atherosclerotic heart disease(CAD) accounts for more than 90% of all heart diseases. HMG-CoA reductase inhibitors(statins) can reduce LDL-C level and are the main medication for CAD patients. This article reviews the recent progress on the mechanism of atherosclerosis, the effect of statins and the new research direction and perspectives of non-statin anti-atherosclerosis drugs in the future.
【Key words】statin； anti-atherosclerosis； non-statin anti-atherosclerosis drug
doi：10.16118/j.1008-0392.2016.04.026
收稿日期：2015-12-14
基金项目：国家自然科学基金(81470515)
作者简介：刘孙夷(1991—)，女，硕士研究生.E-mail： mialsy09@163.com
通信作者：许嘉鸿.E-mail： xujiahong@tongji.edu.cn
【中图分类号】R 541.4
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2016)04-0128-05