表示，两组相对数进行χ2检验，两组均数进行t检验，相关分析采用Spearman法，P<0.05为差异有统计学意义。马玉波， 徐 枫， 远 奇
(上海交通大学医学院附属第九人民医院核医学科，上海 200011)
【摘要】目的 回顾性分析131I治疗Graves’病(Graves’ disease， GD)后无效和复发病例的相关因素。方法 门诊治疗GD患者441例，其中男性128(29.0%)例，女性313(71.0%)例，平均年龄(41.7±13.3)岁。依据摄131I率公式并结合临床经验确定131I剂量，一次给药。根据131I首次治疗效果分为A组(好转+治愈)399例(90.5%)、B组(无效+复发)42例(9.5%)。对未愈或复发者，相隔3个月以上同法重复治疗，直至痊愈。结束治疗后随访1年以上，分析两组年龄性别等相关因素的差异及临床意义。结果 两组在性别、年龄、24h摄131I率、自身免疫性抗体水平、甲状腺质量和质地上的差异均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗前A组的FT3和FT4水平明显高于B组(t=2.5084和2.1303，P<0.01)；A、B两组病程分别为(70.5±64.1)和(120.9±114.4)个月(t=-2.7274，P<0.01)；两组抗甲状腺药物(antithyroid drugs, ATD)治疗时间分别为(28.7±22.6)和(61.1±54.9)个月，差异有统计学意义(t=-4.0017，P<0.01)；两组晚发甲状腺功能减退分别为201例(50.4%)和21例(50.0%)，差异无统计学意义(χ2=0.0134，P>0.05)。病程和ATD治疗时间与累计首次治愈率都呈负相关(P<0.001)。结论 病程长、ATD治疗时间长导致甲状腺对131I的敏感性下降，可能是131I治疗GD无效和复发的关键影响因素。
【关键词】131I； Grave’s病； 抗甲状腺药物； 疗效
在131I治疗Graves’病(Graves’ disease, GD)应用中，即使治疗过程很规范，仍然会有部分病例无效或复发[1-2]，需要重复或追加治疗才能痊愈。那么导致无效或复发的原因或影响因素是什么？本研究回顾性分析441例131I治疗GD病例，并按“有效和痊愈”、“无效和复发”两类效果分成两组统计，分析了两组患者的性别、年龄、病程等相关因素和疗效差异，结果报道如下。
1.1 一般资料
回顾性分析上海交通大学医学院附属第九人民医院门诊131I治疗GD患者441例。其中男性128(29.0%)例，女性313(71%)例，年龄11～84岁，平均年龄(41.7±13.3)岁。诊断标准按文献[3]明确，通过甲状腺核素显像和(或)甲状腺超声，排除合并甲状腺结节和高功能腺瘤性甲亢。
1.2 剂量确定方法
按文献[3]采用计算剂量法： 131I活度(剂量)=(每克甲状腺所需活度×甲状腺质量)/24h摄131I率。公式中“每克甲状腺所需活度”(即剂量率，也称计划量，通常范围是70～120μCi/g)和最终治疗剂量，根据个体情况和医师个人的临床经验选择确定，如年龄大、病情重、病程长、ATD治疗时间长、甲状腺质地硬、摄131I率高峰前移等，需要适当增加剂量率，反之减少，增减幅度大约为20%左右，最大不超过120μCi/g。甲状腺质量通过触诊经验估计(由10年以上甲亢131I治疗经验的医师完成)。
1.3 治疗前准备
治疗前停用ATD，停药时间1～90d，平均(22.8±20.2)d。忌富碘饮食，测定摄131I率、激素和抗体水平。其中，激素为游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine， FT3)和游离甲状腺素(free thyroxin， FT4)；抗体为抗甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody， TGAb)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody， TPOAb)和促甲状腺激素受体抗体(thyrotrophin receptor antibody， TRAb)。进行甲状腺核素显像和/或甲状腺超声。
1.4 131I治疗和随访
一次性口服，首次治疗有效但未愈、无效或复发者，相隔3个月以上同法重复治疗，直至治愈。治疗结束后2～3个月随访疗效和复查(包括症状体征、甲状腺激素和自身抗体水平)1次，持续1年以上。
1.5 疗效判定及分组
按标准[3]分为治愈、好转、无效、复发、甲状腺功能减退(指晚发甲状腺功能减退，即治疗结束后1年以上出现的甲状腺功能减退，或早发甲状腺功能减退持续到1年以后)。晚发甲状腺功能减退视为治愈。好转和复发都属未愈，需要重复或追加治疗。
将患者按首次治疗疗效分为A组(好转+治愈)和B组(无效+复发)，分析两组的性别、年龄、病程等相关因素和疗效差异。
1.6 统计学处理
采用SPSS 10.0版软件，计量资料表示，两组相对数进行χ2检验，两组均数进行t检验，相关分析采用Spearman法，P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组相关因素和疗效分析
B组(无效+复发)仅占9.5%，它们的病程和ATD治疗时间较A组(好转+治愈)明显偏长，而激素水平却偏低；最终治疗总次数和总剂量明显高于A组。两组早发甲状腺功能减退差异有统计学意义(P<0.05)，但晚发甲状腺功能减退和末次治愈时间差异无统计学意义，两组其他相关因素的差异未见统计学意义，见表1。
表1 两组相关因素和疗效分析
Tab.1 Relevant factors and curative effect in the two groups
ATD停药时间超过3个月者均以90d计；按软、中、硬分别赋予参数1、2、3量化统计；对于重复治疗病例，“治愈时间”指末次治疗到痊愈时间
2.2 病程和ATD治疗时间与治愈率相关分析
分别将病程和ATD治疗时间为横坐标，以累计首次治愈率为纵坐标，做散点图并进行相关分析。结果显示，病程和ATD治疗时间与累计首次治愈率都呈负相关(P<0.001)，见图1。
图1 病程和ATD治疗时间与累计首次治愈率散点图
Fig.1 Scatter plot of the course of disease and ATD withdrawal time against first time cure rate
放射性131I治疗可根治GD[3]，但其临床效果也受较多因素影响[4]。本研究中，两组的年龄、性别和自身免疫性抗体差异无统计学意义，提示它们并未系统影响两组疗效。其次，“24h摄131I率”和“6h/24h摄131I率比值”差异无统计学意义，后者常预示有效半衰期缩短和疗效不佳，但实际操作中会通过调整(增加)131I剂量弥补。甲状腺重量和质地同样差异无统计学意义，因为它们已纳入到了公式计算或修正因素中，于是两组首次治疗的131I活度和活度质量比(MBq/g)也没有显著区别，表明两组的131I活度和甲状腺质量大致成正比，至少从公式计算层面(外在因素)，两组活度没有出现明显的系统性偏差，所以排除了B组131I剂量不足的因素。说明在治疗前确定剂量的方法掌握是规范的，因此它们不是无效或复发的主要原因，与文献报道[5-6]一致。
“无效+复发”组患者的病程和ATD治疗时间明显长于“好转+治愈”组。这可能是导致无效或复发的关键因素[7]，它们可反映出无效或复发的内在因素。因为长病程和长时间ATD治疗，本身就说明病情顽固难愈，同时甲状腺功能被ATD长期抑制[6,8]甚至部分“休眠”，因此治疗前该组的激素水平反而更低些，同时还可能增加组织纤维化程度，其结果是对131I辐射治疗的敏感性下降[9]，或逃避131I的辐射杀伤，从而容易导致无效或复发，这些内在因素可能直接导致了单位组织内所受剂量需大幅提高，才能达到应有的治愈效果。另外，治疗前B组的激素水平明显低于A组，症状也相对较轻，使医师会误认为病情不重，反而成为减少剂量的因素，因此部分抵消了剂量率增加的效果，最终导致两组治疗活度和活度质量比差异无统计学意义。但这恰好是表面的假象，是ATD长期压制的结果，事实上，恰恰此部分患者才是治疗敏感性差而需要增加计划量的病例，假象误导医师不敢冒然增加(尽管有所增加)更多的计划量。
病程和ATD治疗时间与治愈率相关性分析也充分说明了这一现象。其中少数患者在首次治疗后出现一过性早发甲状腺功能减退(细胞敏感部分被杀伤)，但随后那些“休眠”的细胞功能“苏醒”而导致复发，而苏醒的诱因可能是停用ATD和功能自主性、自身免疫等内在机制共同作用的结果。另外，虽然两组早发甲状腺功能减退不同，但两组从末次治疗到痊愈的时间和最终晚发甲状腺功能减退的比率并无明显不同，说明无论早发还是晚发甲状腺功能减退，更多都是伴随治愈而出现的，尤其晚发甲状腺功能减退是甲亢根治后的结局与归宿，甚至与治疗次数无关[10]。
研究确定剂量时考虑和照顾到了病程长、病情重、ATD治疗时间长、甲状腺硬度等因素的影响[11-13]，也适当调高了部分病例的计划量，但对其影响程度的估计可能还是不够充分，计划量增加的幅度仍然偏小(20%左右)，这或许是造成B组无效和复发的关键影响因素。本研究中某些患者，治疗剂量比常规公式计算剂量高出50%～100%，甚至更高。Neto等[14]报道也有类似报道，他用131I治疗1例53岁男性GD患者，甲状腺容积149ml，因缓解困难和复发，在3年内先后分别给予555、1110、2590MBq 3次治疗才痊愈，总剂量达4255MBq(115mCi)，约相当于常规剂量的5～6倍。可见甲状腺对131I的敏感性是关键因素。
实际工作中，首次剂量不太可能冒然施以常规计算量的5～6倍剂量，甚至增加50%以上都会非常谨慎。更多情况是将计划量(剂量率)增加20%左右，即使再增加，通常不会超出70～120μCi/g 范围。因此，无效和复发是难免的。相对不敏感的患者因重复治疗，导致总治疗次数和总剂量反而会增加。对那些激素水平稍高于正常，而病程和ATD治疗时间较长的患者，可能需要进一步提高131I活度，以减少无效或复发几率。
提高131I活度的幅度以及如何测定辐射敏感性，没有具体量化方法，还需要进一步研究。此外，劳累紧张、烟酒过度、富碘饮食等，也可能影响疗效，本次未充分考虑，也有待更多讨论。
【参考文献】
[1] 昝晓波.131I与抗甲状腺药物治疗甲亢的近远期疗效观察[J].中国医药指南,2013,11(14)： 413-414.
[2] 陈东方,楼岑,宁艳丽.碘131与抗甲状腺药物治疗甲状腺功能亢进症效果比较[J].中国乡村医药,2015,22(14)： 11-13.
[3] 中华医学会核医学分会.131I治疗格雷夫斯甲亢指南(2013版)[J].中华核医学与分子影像杂志,2013,33(2)： 83-95.
[4] Isgoren S, Daglioz-Gorur G, Demir H, et al. Radioiodine therapy in Graves’ disease： Is it possible to predict outcome before therapy? [J] Nucl Med Commun, 2012,33(8)： 859-863.
[5] 周朋,邱娟,王朋,等.167例精细个体化131I治疗中老年Graves甲亢疗效观察[J].标记免疫分析与临床,2015,22(2)： 125-128.
[6] 马玉波,顾爱春,徐枫,等.442例Graves’病131I治疗后晚发甲状腺功能减退相关因素分析[J].标记免疫分析与临床,2015,22(2)： 97-100.
[7] 胡德胜,石磊.131I治疗Graves甲亢临床疗效分析[J].标记免疫分析与临床,2015,22(3)： 171-174.
[8] 范慧洁,崔国敏,杨雪.他巴唑与131I治疗甲状腺功能亢进的临床疗效对照观察[J].中国实用医药,2014,9(6)： 139-140.
[9] 呼双琴,李伟,白小岗,等.131I治疗前抗甲状腺药物对Graves甲状腺功能亢进的影响[J].检验医学与临床,2014,11(24)： 3435-3436.
[10] 马玉波,潘懿范,顾爱春,等.131I一次和分次治愈Graves’病的相关因素和疗效[J].上海交通大学学报： 医学版,2015,35(1)： 69-72.
[11] Orsini F, Traino AC, Grosso M, et al. Personalization of radioiodine treatment for Graves’ disease： a prospective, randomized study with a novel method for calculating the optimal 131I-iodide activity based on target reduction of thyroid mass [J]. Q J Nucl Med Mol Imaging, 2012,56(6)： 496-502.
[12] 宋娟娟,林岩松,朱立,等.甲亢性心脏病131I治疗疗效评价[J].中国医学科学院学报,2013,35(2)： 166-170.
[13] 刘敏.低甲状腺摄碘率甲亢的131I治疗疗效分析[J].中国社区医师,2014,30(20)： 65-67.
[14] Neto AM, Tambascia MA, Brunetto S, et al. Extremely high doses of radioiodine required for treatment of Graves’ hyperthyroidism： a case report [J]. Cases J, 2009,25(2)： 8479.
Factors related to failure or recurrence of patients with Graves’ disease undergoing 131I
MA Yu-bo, XU Feng, YUAN Qi
(Dept. of Nuclear Medicine, Ninth People’s Hospital, Medical School, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200011, China)
【Abstract】Objective To analyze the factors related to treatment failure or disease recurrence of patients with Graves’disease (GD) undergoing131I therapy. Methods Four hundred and forty one GD patients were treated by 131I, including 128(29%) men and 313(71%) women, aged (41.7±13.3) years. The therapy was repeated after 3 months for patients who were not cured or had recurrence were followed up for more than one year. They were 399(90.5%) effective and cured patients (group A) and 42(9.5%) ineffective and recurrent patients (group B) after the first therapy. The factors related to treatment failure or disease recurrence were analyzed. Results There were no significant differences in gender, age, 24h thyroid 131I uptake(%), level of autoantibodies before 131I therapy, the mass and hardness of the thyroid and the dose of 131I administrated at the first time between two groups. Compared to group A, group B had longer disease duration (70.5±64.1 vs 120.9±114.4 months, t=-2.7274, P<0.01) and longer anti-thyroid drugs (ATD) pretreatment (28.7±22.6 and 61.1±54.9 months, t=-4.0017, P<0.01), lower FT3 and FT4 levels (t=2.5084,t=2.1303, P<0.01), but no significant difference in rate of permanent hypothyroidism [50.4%(201/399) vs 48.8%(21/42), χ2=0.0134, P>0.05]. Conclusion Long disease duration and long ATD pretreatment may result in 131I treatment failure or disease recurrence in GD patients.
【Key words】131I； Graves’ disease； Antithyroid drugs； curative effect
doi：10.16118/j.1008-0392.2016.04.016
收稿日期：2015-11-20
作者简介：马玉波(1965—)，男，副主任医师，硕士.E-mail： myb7802@126.com
【中图分类号】R 817.5
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2016)04-0078-05