·综 述·
刘 炎 综述, 秦 岭, 彭 艾 审校
(同济大学附属第十人民医院肾脏科，上海 200072)
【摘要】尽管透析技术有了很大进展,而终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)患者血磷的控制仍面临很大挑战。为了控制血磷水平，不恰当的饮食控制可能会导致更高的病死率，因此合理应用磷结合剂非常必要。传统的磷结合剂由于其副作用逐渐被淘汰。作为非含钙非含铝磷结合剂的代表药物，司维拉姆能在降磷的同时降低血低密度脂蛋白(low tehsith lipoprotein, LDL)水平及高钙血症的风险。此外，司维拉姆对冠状动脉钙化积分(coronary artery calcification, CAC)的进展可能也有保护作用，可以降低慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)患者心血管事件发生率。对65岁以上的血液透析患者，司维拉姆或许会显著降低全因病死率。磷结合剂的选用应确立个体化治疗方案，对于患有严重血管及其他软组织钙化、高钙血症、高脂血症的CKD患者，应优先选择司维拉姆来降低血磷水平。
【关键词】高磷血症; 磷结合剂; 司维拉姆; 血管钙化; 病死率
近年来，透析技术有了很大进展，但是终末期肾病(end-stage renal disease, ESRD)患者血磷的控制仍面临很大挑战。高磷血症是慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)患者主要的心血管危险因素之一[1]。在CKD各阶段，高磷血症可导致PTH及成纤维细胞生长因子23(FGF-23)分泌增多，机体通过增强肾脏对磷的排泄来维持正常血磷水平。此外，FGF- 23也能降低1,25-二羟维生素D3的产生，从而抑制肠道对磷的吸收[2]。在CKD患者中，血磷水平的增高可能会导致血管钙化的进展[3]。而在老年人中，即使正常范围的高血磷水平，也和主动脉瓣及二尖瓣钙化有关[4-5]。高磷可以通过上调p-ERK信号通路及下调p-p38MAPK信号通路的活性来诱导内皮细胞凋亡[X]。越来越多的证据支持高磷血症能促进心血管钙化，而且其在CKD患者病死率方面是一个预测指标。基于上述方面考虑，美国国家肾脏基金会制定的肾脏病生存质量指南(NFK-K/DOQI)推荐血磷水平应该维持在3.5～5.5mg/dl[2，6]。
为了达到以上目标，CKD患者可以通过减少磷摄入、充分的透析、服用肠道磷结合剂来控制血磷水平。理论上CKD患者能通过饮食控制磷在正常范围，但长远来看，患者很难通过严格的饮食控制来降低血磷水平，且饮食控磷常使患者限制蛋白质的摄取，这可能会导致营养不良及标准化蛋白氮呈现率(nPNA)的降低，从而超过控磷的益处，最终导致更高的病死率[7]。鉴于高磷血症对在CKD患者心血管事件的发生率和病死率的影响，磷结合剂的使用在控制高磷血症及改善ESRD以及透析患者预后方面尤为重要[8]。一项为期1年对10044位血液透析患者的大型前瞻性观察研究，表明与未用磷结合剂相比，应用磷结合剂的患者有明显的生存优势[8]。在前期进行的一项关于中国汉族CKD患者血磷水平和心肌标志物(包括肌钙蛋白T、肌红蛋白、肌酸激酶同工酶-MB、脑钠肽)关系的横断面研究发现： 与不伴高磷血症的CKD患者相比，CKD伴高磷血症患者心肌标志物明显升高，血磷水平和肌钙蛋白T、肌红蛋白、肌酸激酶同工酶-MB呈正相关，血磷浓度高的CKD患者的心肌结构和功能受影响更大[9]。高血磷可能通过诱发心肌细胞凋亡而导致其心肌损伤；而伴有高磷血症的血液透析患者经过降磷治疗后，血肌钙蛋白T、肌红蛋白、肌酸激酶同工酶-MB的降低和血磷水平降低是同步的，以cTnT下降最为明显[9]。因此，磷结合剂在CKD患者中的使用显得很必要。
磷结合剂分为传统的含钙磷结合剂(碳酸钙，醋酸钙)和非传统的磷结合剂(氢氧化铝和氢氧化镁，司维拉姆和碳酸镧)两种类型。然而，含钙磷结合剂可能会导致心血管钙化。尽管对于难治性高磷血症(血磷>7mg/dl)，曾推荐短期内一次性应用氢氧化铝(最长达4周)，但由于铝本身的毒性会导致软骨病、脑病变(痴呆)、肌肉病变、贫血等，氢氧化铝已被广泛限制，逐渐被新的磷结合剂取代[10-11]。高镁血症和腹泻等副作用，氢氧化镁也很少使用。非含铝非含钙的磷结合剂会呈现出更有前景的解决方案。
尽管非含铝非含钙磷结合剂价格昂贵，其显著的降磷作用及对高钙血症的改善能减少血管钙化的发生。以上这些优势可能会使它们在大多数血液透析患者中作为首选药剂，可能会成为CKD早期预防血管钙化的首选用药。目前用于临床的非含铝非含钙磷结合剂主要有司维拉姆和碳酸镧，主要以司维拉姆为例，阐述非含铝非含钙磷结合剂对CKD患者心血管钙化、病死率的影响。
在开放式研究中，除外高钙血症的风险，司维拉姆在降低磷方面被证明和含钙磷结合剂一样有效[12-14]。
血液透析患者中，已发现碳酸司维拉姆和盐酸司维拉姆有相同的安全性及有效性[15]。一个随机、双盲、交叉的研究中，研究者用16周评估了79名血液透析患者胃肠道不良事件(包括腹胀、腹泻、便秘)的发生情况，发现碳酸司维拉姆较盐酸司维拉姆的不良事件发生频率更低。尽管大多数试验涉及盐酸司维拉姆，但早期实验结果同样适用于碳酸司维拉姆，因为两种产品有相似的降磷效果[16]。Ketteler[17]及所做的一项关于46名未透析患者的研究表明，碳酸司维拉姆能显著降低血磷水平。研究者还发现碳酸司维拉姆能降低血总胆固醇和LDL胆固醇水平，且升高血碳酸氢盐水平，这表明碳酸司维拉姆能更好地控制代谢性酸中毒，且其有更好的耐受性。通过比较碳酸司维拉姆和盐酸司维拉姆在治疗高磷血症方面的作用，做了一项回顾分析，这项分析强调，在CKD合并高磷血症的透析(血液透析或腹膜透析)患者中，使用盐酸司维拉姆治疗的患者血碳酸氢盐浓度降低，而碳酸司维拉姆无此副作用。两种药在降低血磷水平方面似乎有同样作用。但是对于有代谢性酸中毒风险的患者，碳酸司维拉姆较盐酸司维拉姆更有优势。
如今，磷结合剂治疗CKD患者的终结点不仅仅是处理高磷血症，而是从多方面控制代谢紊乱，包括血脂异常、高尿酸血症、炎症等。司维拉姆似乎满足这些新的有效标准。
与含钙磷结合剂相比，司维拉姆能减少血管钙化的进展，尽管现有数据仍存在争议。Chertow[18]等在临床随机试验中发现，含钙磷结合剂可导致冠状动脉及主动脉钙化明显增加，而司维拉姆可能减缓这些钙化的进展，同时降低高钙血症和PTH水平，在这项研究的最后，服用司维拉姆的患者血总胆固醇和LDL胆固醇有所降低。对于低钙或低LDL胆固醇患者，司维拉姆对其冠状动脉钙化的进展是否有保护作用，仍存在疑问。但对那些有轻度冠状动脉钙化证据的患者，使用司维拉姆后，冠状动脉的钙化积分仍有进展[19]。
在包含108名血液透析患者的随机研究中，和醋酸钙相比，接受司维拉姆治疗的患者，其脂质及炎性标志物表现出有利改变，有潜在的抗动脉粥样硬化作用[20]。晚期CKD患者有更高的高尿酸血症风险，可能增加心血管钙化的风险[21]。痛风困扰着一部分CKD患者，一个评估磷结合剂对维持性血液透析患者血尿酸水平的随机临床试验发现，含钙磷结合剂相比，司维拉姆能显著降低血尿酸浓度[22]。不管应用别嘌呤醇还是司维拉姆，降低非痛风的患者血清尿酸的临床意义仍存在疑问。
有研究并没有找到司维拉姆在预防血管钙化方面优越性的证据[23]。在1项为期1年的研究中，200名血液透析患者随机分配到司维拉姆组或醋酸钙组。在两组受试者均用阿托伐他汀控制血LDL胆固醇水平<70mg/dl。在1年里，使用醋酸钙或司维拉姆治疗的患者经历了相似的CAC发展过程。然而，在这项研究仍有许多局限性，包括随访时间较短等[24]。另一项来自巴西的研究也未发现在接受醋酸钙或司维拉姆治疗的透析患者中血管钙化积分有差异[25]。然而在这项研究中，可能是由于司维拉姆组患者在试验期间使用了较高钙浓度的透析液，这或许会减缓两组患者血管钙化积分的差异[25]。
有荟萃分析研究了磷结合剂在CKD患者中的应用，此项研究包含了40项试验，涉及6406名参与者，结果显示与含钙磷结合剂相比，司维拉姆组高钙血症的风险显著降低[26]。此系统回顾涉及的4项实验结果中，心血管钙化会因不同的积分评估系统而荟萃出完全不同的结果： 其中2个试验中司维拉姆组患者血管钙化风险有所降低，2个研究显示司维拉姆和钙盐有相似的风险。
调查司维拉姆及含钙磷结合剂对血管钙化进展的荟萃分析，显示出不一致的结果。有2个研究(包括Jamal[27]等做的包含的5项试验的荟萃分析和Zhang[28]等做的包含14个研究的荟萃分析)没有发现在司维拉姆组或含钙磷结合剂组的患者中CAC积分有明显差异。
随访期为44个月的研究发现，与服用含钙磷结合剂组相比，司维拉姆组的病死率有明显降低，这个结果在校正变量后仍有效[29]。在最近的研究中，212名CKD3-4期患者被开放地随机分为司维拉姆组或碳酸钙组并随访36个月，司维拉姆组的患者全因病死率有所降低，但在透析最初并无优势。
一个包含35251名患者的对照研究发现，在全因和心血管相关的住院次数及住院天数方面，司维拉姆与碳酸钙相比无明显差异[30]。
在一个随机开放的试验中，2103名接受血液透析的患者被随机分配到司维拉姆组和含钙磷结合剂组，进行为期45个月的随访，最终有2040名患者接受治疗，其中1065名获益。研究表明全因病死率及具体原因病死率在两组中无明显差异，仅仅在65岁以上的患者中，司维拉姆能显著降低全因病死率(而不是心血管病死率)[31]。或许是由于老年血液透析患者比年轻患者有更高的钙化负担，所以才得出在老年受试患者中的这项研究结果，因此，可认为钙可以在更短的随访时间内影响到老年患者。研究者解释，此研究是基于调查全因及其他原因病死率的设计，所以两组患者缺乏心血管病死率差异。
分析表明，在CKD3-5期的患者中，和含钙的磷结合剂相比，司维拉姆能降低全因病死率[32]。有一项开放式随机临床试验，随访时间是24个月，和碳酸钙相比，司维拉姆能提高血透患者生存率，但这可能和血磷控制相关，而与钙负荷无关。
研究磷结合剂(含钙磷结合剂和非含钙磷结合剂)对CKD患者病死率及心血管结局的影响的荟萃分析，包含了随机试验和非随机试验。对随机试验的系统分析表明，与服用含钙磷结合剂相比，应用非含钙磷结合剂(司维拉姆或碳酸镧)的患者全因病死率降低22%。当分别分析透析前和透析患者时，研究者注意到在非随机实验中也有类似病死率的降低。各个研究的随访时间在6～42个月，拥有最大样本患者的研究的随访期是24个月。研究者注意到，病死率降低和非含钙磷结合剂有关，这种相关性似乎与血磷水平降低关系不大，因此他们建议，考虑到CKD患者心血管方面的负担，降磷的一线治疗应该是非含钙磷结合剂。总之，此项荟萃分析无论从实验类型差异、随访时间长短、患者不同的透析状态，都表明司维拉姆可使CKD患者全因病死率降低。遗憾的是，研究者没有明确使用含钙磷结合剂患者病死率增加是否和心血管事件增加有关。使用非含钙磷结合剂的患者病死率降低一个可能的解释是其所致血管钙化进程的减慢，但这种机制仍然需要严谨的心血管结果研究来证实。另外，研究者也无法确立非含钙结合剂是否是内在有益的，或者含钙磷结合剂是否是有害的，或两者兼而有之。
总而言之，研究设计、透析液钙浓度、PTH控制目标、维生素D(类似物)的使用都可能影响到研究结果。其他一些致血管钙化的因素，如遗传等不可控因素，治疗过程中患者饮食差异以及随访时间长短也可能会影响到试验结果。
尽管不同磷结合剂在临床试验和荟萃分析中存在争议，美国国家肾脏基金会制定的肾脏病生存质量指南(NFK-K/DOQI)已提供一些有关可能会辅助临床处理慢性肾病患者高磷血症的推荐规范。根据指南，含钙和非含钙、非含铝、非含镁的磷结合剂在降低血磷水平方面都是有效的，而且任何一种都可能作为主要治疗或可用于联合用药[33]。因此，对于磷结合剂的选用应该确立个体化治疗方案。在临床应用中，要综合考虑费用、个体耐受性及药物对电解质及内分泌系统的影响，例如血钙及甲状旁腺激素水平[34]。有研究发现司维拉姆能明显降低左旋甲状腺素的吸收[35]。但对于患有严重血管及其他软组织钙化、高钙血症、高脂血症的CKD患者，应优先选择司维拉姆来降低血磷水平。
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Effect of sevelamer on cardiovascular calcification and disease outcomes in patients with chronic kidney disease
LIU Yan, QIN Ling, PENG Ai
(Dept. of Nephrology， Tenth People’s Hospital,Tongji University，Shanghai 200072, China)
【Abstract】Despite great progress has been made in modalities of dialysis， phosphate control is still a major challenge in management of end-stage renal disease (ESRD) patients.Dietary phosphorus restriction may finally lead to increasing mortality; so it is necessary to rationally use phosphate binders. Traditional phosphate binders have being weeded out due to high incidence of adverse effects. Compared with calcium-containing phosphate binder, as the representative drug of non-calcium and non-aluminum-containing phosphate binders, sevelamer is effective in lowering serum phosphate and serum LDL，and is also beneficial for patients with hypercalcemia. In addition, sevelamer may prevent the progression of coronary artery calcification(CAC), reducing the incidence of cardiovascular disease events in patients with chronic kidney disease(CKD). Therefore, sevelamer may lower the all-cause mortality rate for dialysis patients aged >65 years. Phosphate binders should be used in an individualized way. Non-calcium phosphate binders is a prior choice for CKD patients with severe vascular and/or other soft-tissue calcifications and in those with hypercalcemia or hyperlipemia.
【Key words】hyperphosphataemia； phosphatebinders； sevelamer； cardiovascular calcification； mortality
doi：10.16118/j.1008-0392.2016.03.028
收稿日期：2015-12-01
基金项目：国家自然科学基金青年基金(81100527)
作者简介：刘 炎(1990—)，女，住院医师，硕士研究生. E-mail: liuyanpumc@sina.com
通信作者：秦 岭.E-mail: coffee1170330@126.com
【中图分类号】R 692
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2016)03-0138-06