坦索罗辛在输尿管结石治疗中对急性肾绞痛发生的预防价值

【摘要】目的评价坦索罗辛在治疗输尿管结石过程中再发绞痛及排石情况。方法计算机检索PubMed、EMbase、Cochrane database、CBMdisc、CNKI和万方等数据库，检索所有关于坦索罗辛治疗输尿管结石过程中发生肾绞痛的随机对照试验(RCT)，检索时限均为建库至2015年5月30日。同时手检纳入文献的参考文献。按纳入排除标准由两人独立进行RCT的筛选、资料提取和质量评价后，采用RevMan 5.3进行Meta分析。结果纳入13项随机对照研究研究，其中坦索罗辛组656例，对照组655例。Meta分析显示： (1) 在肾绞痛再发生率方面：与对照组相比，坦索罗辛组的肾绞痛再发风险明显降低[RR=0.45,95%CI(0.31,0.65)]，其中下段及上段输尿管绞痛发生率分别降低了57%[RR=0.43,95%CI(0.27,0.67)]和46%[RR=0.54,95%CI(0.34,0.85)]。(2) 在结石排出率方面：与对照组相比，坦索罗辛组的结石排出率明显增加[RR=1.67, 95%CI (1.40,1.99)]。亚组分析显示坦索罗辛对于下段输尿管结石的排出率增加了75%[RR=1.75, 95%CI (1.45～2.13)]，而在上段输尿管排石率方面无明显差异。(3) 在结石排出时间方面：与对照组相比，坦索罗辛组的结石排出时间明显降低[MD=-4.45, 95%CI (-5.20,-3.70)]，其中下段及上段输尿管的排出时间分别降低3.75d[MD=-4.75, 95%CI(-5.77,-3.73)]和2.20d[MD=-3.20, 95%CI(-4.71,-1.69)]。结论坦索罗辛有助于输尿管结石过程中再发绞痛的预防、促进结石排出，因原始研究数量尚少，建议临床上审慎使用，需要更多高质量、大样本的RCT 进一步论证。

泌尿系结石患者占泌尿系疾病8%～15%，而输尿管结石治疗在泌尿外科工作中占有重要位置[1]。对于直径<1cm的输尿管结石，很多学者提出应用有效的药物疗法排石和解除痛，既能简单广泛开展，又可明显降低治疗费用,其中α受体阻滞剂(坦索罗辛)越来越受到重视[2]。2002年Cervenàkov I等[3]研究者发现坦索罗辛在治疗输尿管结石同时，肾绞痛再发比率明显降低，考虑坦索罗辛可缓解输尿管痉挛发生的剧烈程度，降低输尿管壁和肾盂壁张力的张力，进而缓解疼痛。但相关报道结果存在差异，本研究在广泛检索文献的基础上，通过对已发表的随机对照试验进行系统分析，综合评价坦索罗辛对输尿管结石治疗过程中肾绞痛发生的防治效果，为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

每篇文献由两名评价员单独进行评价，提取资料，包括：第一作者姓名、文献发表年份、研究区域人群、膀胱肿瘤分期、化疗具体方案、新辅助化疗组及对照组样本量等。

以美国国立医学图书馆数据库网上检索系统(Pubmed/Medline)、荷兰医学文摘数据库(Embase)和循证医学协作网数据库(Cochrane)作为国外文献的主要来源，以中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、中国学术期刊网全文数据库(CNKI)、重庆维普数据库作为国内文献的主要来源，此外手工检索相关杂志、会议论文集、学位论文汇编等。英文检索词包括： “Urinary Bladder Neoplasms”、“Neoadjuvant Therapy”、“Chemotherapy”、“Randomised controlled trials”中文检索词包括： “膀胱肿瘤”、“新辅助治疗”、“化疗”、“随机对照试验”。检索年限从建库至2012年7月，文献语言为中文和英文。

(1) 国内外关于新辅助化疗治疗肌层浸润性膀胱癌的前瞻性随机对照研究；(2) 研究对象病理类型为浸润性膀胱；(3) 试验组为新辅助化疗后手术或放疗，对照组单纯手术或放疗治疗；(4) 原始文献提供充足的生存资料，如死亡风险等。

(1) 国内外关于新辅助化疗治疗肌层浸润性膀胱癌的非随机对照研究；(2) 研究对象病理类型为非浸润性膀胱；(3) 研究对象合并其他恶性肿瘤者或伴有远处转移；(4) 试验组患者入组前已接受手术或放疗；(5) 不同文献中多次应用的数据，剔除早期数据，纳入最新文献；(6) 文摘、综述类文献。

采用改良的JADAD量表(Modified Jadad Scoring System)，共8条评价指标，每条1分，包括随机方法，双盲方法，隐匿方法，随访失访，基线可比性等5方面，评价纳入文献的质量，其中高质量(A级)研究为4～8分，低质量(B级)研究为QUADAS评分0～3分。

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.10软件做Meta分析，合并效应量前先将纳入的试验进行异质性检验，采用χ2检验进行分析，对于同质性较好的研究(P>0.05)，采用固定效应模型(fixed effect model)进行加权合并；对于存在异质性的研究(P<0.05)，则采用随机效应模型(random effect model)进行加权合并，并对可能导致异质性的因素进行亚组分析或敏感性分析。本研究涉及计数资料，应用比值比(odds ratio， OR)及其95%可信区间(credibility interval, CI)表示，检验水平为P=0.05。对于潜在的发表偏倚，采用RevMan 5.10软件绘制漏斗图(funnel plot)，进行定性分析，应用Stata 13.0软件计算Begg’s检验和Egger’s检验，进行定量分析。

2 结果

根据上述纳入和排除标准，最终有13项随机对照研究[3-15]纳入本分析中，其中英文文献3篇，中文文献10篇，发表时间为2007年至2013年，合计1311 例研究对象，其中坦索罗辛组656例，对照组655例。所有RCT试验组均为口服坦索罗辛0.4mg/d，试验时间为2周至4周。所有试验详细描述了年龄、性别等基线资料，差异无统计学意义，具有可比性，各研究基本情况及文献治疗评价见表1。

表1 纳入相关文献的基本特征

Tab.1 The basic characteristics of the relevant literature

(续表1)

应用RevMan 5.10对纳入数据进行整体分析研究，异质性检验结果显示，各研究结果间存在一定的异质性(χ2=27.19, P=0.007, I2=56%)，故采用随机效应模型进行分析，结果显示与对照组相比，坦索罗辛组的肾绞痛再发风险明显降低[RR=0.45, 95%CI(0.31, 0.65)]。根据不同的输尿管部位的结石，进行亚组分析，明确不同部位结石的效果。(1) 下段输尿管组： 11组数据间存在一定的异质性(χ2=25.94,P=0.004,I2=61%)，采用随机效应模型进行分析，结果显示RR=0.43，95%CI为0.27～0.67，P=0.0002，提示与对照组相比，坦索罗辛治疗下段输尿管结石的肾绞痛再发风险降低了57%；(2) 上段输尿管组：该亚组仅含1组数据，采用随机效应模型进行分析，结果显示RR=0.54，95%CI为0.34～0.85，P=0.0008，提示与对照组相比，坦索罗辛治疗上段输尿管结石的肾绞痛再发风险降低了46%；(3) 未明确部位组：该亚组仅含1组数据，采用随机效应模型进行分析，结果显示RR=0.30，95%CI为0.09～1.03，P=0.06，提示与对照组相比，坦索罗辛组治疗未明确部位的输尿管结石的肾绞痛再发风险差异无统计学意义。

整体异质性检验显示各研究结果间存在一定的异质(χ2=46.30,P<0.00001,I2=74%)，故采用随机效应模型进行分析，结果显示与对照组相比，坦索罗辛组的结石排出率明显增加[RR=1.67,95%CI(1.40,1.99)]。根据不同的输尿管部位的结石，进行亚组分析，明确不同部位结石的效果。(1) 下段输尿管组： 11组数据间存在一定的异质性(χ2=38.93,P<0.00001,I2=74%)，采用随机效应模型进行分析，结果显示RR=1.75，95%CI为1.45～2.13，P<0.00001，提示与对照组相比，坦索罗辛治疗下段输尿管结石的排出率增加了75%；(2) 上段输尿管组：该亚组仅含1组数据，采用随机效应模型进行分析，结果显示RR=1.19，95%CI为0.66～2.14，P=0.56，提示与对照组相比，坦索罗辛治疗上段输尿管结石的排出率差异无统计学意义；(3) 未明确部位组：该亚组仅含1组数据，采用随机效应模型进行分析，结果显示RR=1.25，95%CI为0.99～1.57，P=0.06，提示与对照组相比，坦索罗辛组治疗未明确部位的输尿管结石的排出率差异无统计学意义。

整体异质性检验显示各研究结果间存在一定的异质性(χ2=26.39,P=0.0002,I2=77%)，故采用随机效应模型进行分析，结果显示与对照组相比，坦索罗辛组的结石排出时间明显降低[MD=-4.45,95%CI(-5.20,-3.70)]。根据不同的输尿管部位的结石，进行亚组分析，明确不同部位结石的效果(图1)。(1) 下段输尿管组： 5组数据间存在一定的异质性(χ2=18.07, P=0.001, I2=78%)，采用随机效应模型进行分析，结果显示MD=-4.75，95%CI为-5.77～-3.73，P<0.00001，提示与对照组相比，坦索罗辛治疗下段输尿管结石的排出时间降低了3.75d；(2) 上段输尿管组：该亚组仅含1组数据，采用随机效应模型进行分析，结果显示MD=-3.20，95%CI为-4.71～-1.69，P<0.00001，提示与对照组相比，坦索罗辛治疗上段输尿管结石的排出时间降低了2.20d；(3) 未明确部位组：该亚组仅含1组数据，采用随机效应模型进行分析，结果显示MD=-4.10，95%CI为-4.53～-3.67，P<0.00001，提示与对照组相比，坦索罗辛组治疗未明确部位的输尿管结石的排出时间降低了3.10d。

图2采用RR对数的标准误对RR的漏斗图来表示纳入研究的发表偏倚。Y轴代表合并效应量RR对数的标准误，X轴代表单个研究的RR。虚斜线代表RR对数95%CI，X轴截距>1，提示采用坦索罗辛治疗具有较高的排石率。漏斗图分析提示，纳入研究81.25%(13/16)位于虚斜线之内，故存在一定的发表偏倚。

3 讨论

输尿管结石并发肾绞痛是泌尿外科常见急症，临床表现为患者腰腹部剧烈疼痛，伴恶心、呕吐，偶伴肉眼血尿。一般临床上作解痉止痛、补液排石处理，包括保守治疗和手术治疗。文献报道直径 4.0～10mm 输尿管下段结石的自然排石率为33%～57%，然而很大一部分结石不能自然排出，主要是由于输尿管结石向下移动时刺激自主神经，兴奋输尿管和膀胱肾上腺素能受体，导致输尿管平滑肌痉挛、膀胱三角区刺激出现疼痛，加之输尿管末段及其所需穿过的逼尿肌“隧道”存在很大的阻力最终导致结石排出困难[3]。

在肾绞痛再发生率方面，坦索罗辛组的肾绞痛再发风险降低了55%，其中坦索罗辛在降低下段及上段输尿管结石的肾绞痛再发风险方面效果明显(分别为57%及46%)。排石治疗过程中再发肾绞痛实际上多是输尿管绞痛，结石在肾盂、输尿管内急促移动或突发嵌顿导致上尿路的急性梗阻，由于管腔输尿管壁和肾盂壁张力增加，相应部位的疼痛感受器受到刺激后引起剧烈疼痛。坦索罗辛作为一种α受体的阻滞剂，可缓解输尿管痉挛发生的剧烈程度，降低输尿管壁和肾盂壁张力的张力，进而缓解疼痛[4]。

在结石排出率方面，坦索罗辛组的结石排出率增加了67%，其中下段输尿管结石的排出率增加了75%，而在上段输尿管结石的排出率上，差异无统计学意义[5]。分析原因包括以下两点： (1) 坦索罗辛通过高选择性地阻滞输尿管远端的α1A和α1D受体，α1A受体主要在前列腺、后尿道和膀胱三角区表达，α1D受体主要在膀胱逼尿肌、输尿管下段平滑肌中表达，这两种受体主要分布于下段输尿管。坦索罗辛通过阻断α1A受体，减轻了结石对下尿路的刺激症状，使患者尿频、尿急、尿痛的症状明显减轻；同时阻断α1D受体，使输尿管平滑肌松弛，缓解痉挛，有利于结石的排出。由于下段输尿管的α1A和α1D受体明显多于上段，故结石排出率在不同段落的输尿管中的分布存在差异[6-10]。 (2) 同时报道上段输尿管结石的绞痛发生率和结石排除率的文章较少，仅为纳入1篇，对文章结果的解读和判断产生一定的偏倚[11-14]。

本研究通过增大样本量，旨在提高结论的可信度，降低研究结果的不一致性，由于Meta分析只是对现有资料进行综合分析的结果，随着新的研究资料的不断出现，其结论应加以更新，本研究有待进一步的完善的方面包括： (1) 纳入的临床研究大多为中文文献，英文文献只有3篇，但中文文献的研究多集中于亚洲地区，缺乏其他地区的临床对照研究，可能会产生种族的偏倚[15]。(2) 国内外相关坦索罗辛在肾绞痛发生率治疗方面的文献较少，缺乏高质量、标准化随机对照试验[16]。(3) 纳入的部分文献中分组方案、随机方法不恰当，或者未使用盲法，这一定程度会对我们分析的“肾绞痛”这一与主观意志密切相关的指标产生影响。所以还需要控制严格、标准统一的大样本前瞻性随机对照研究以及进一步的探索。

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Roles of tamsulosin in relief of renal colic and clearance of ureteral calculi: a meta-analysis of randomized controlled trials

(Dept. of Intensive Care Unit, Shibei Hospital, Zhabei Disttrict, Shanghai 200443, China)

【Abstract】Objective To evaluate the roles of tamsulosin in decreasing incidence of recurrent renal colic and clearance of ureteral calculi. Methods PubMed, Embase, Cochrane, CBMdisc, CNKI and Wanfang database were searched from their establishment to May 2015 for collecting randomized controlled trials (RCTs) of tamsulosin in treatment of renal colic. Meanwhile, the enrolled references from those RCTs were retrieved manually. According to inclusion and exclusion criteria, two independent researchers screened RCTs and evaluated the quality. Then, a meta-analysis was conducted with RevMan 5.3. Results Thirteen RCTs of tamsulosin in treating ureteral calculi were included for meta-analysis, in which 656 patients in tamsulosin group and 655 patients in control group were involved. The results of meta-analyses showed that: (1) Compared with control group, tamsulosin reduced risk of recurrent renal colic significantly during drug therapy of ureteral calculi[RR=0.45, 95%CI (0.31,0.65)]and the risk was decreased by 57% and 46% in lower ureteral calculi[RR=0.43, 95%CI (0.27,0.67)]and upper ureteral calculi[RR=0.54, 95%CI (0.34,0.85)], respectively. (2) Compared with control group, tamsulosin increased the clearance rate of ureteral calculi significantly[RR=1.67, 95%CI (1.40, 1.99)]. And the clearance rate of lower ureteral calculi was increased by 75%[RR=1.75, 95%CI (1.45, 2.13)], while there was no significant change for upper ureteral calculi. (3) Compared with control group, tamsulosin reduced clearance time of calculi significantly[MD=-4.45, 95%CI (-5.20,-3.70)], and the clearance time was reduced by 3.75 and 2.20 days in lower ureteral calculi[MD=-4.75, 95%CI (-5.77,-3.73)]and upper ureteral calculi[MD=-3.20, 95%CI (-4.71,-1.69)], respectively. Conclusion The current evidence demonstrates that tamsulosin can decrease the incidence of recurrent renal colic and accelerate the clearance of ureteral calculi during drug therapy of ureteral calculi. Due to a small amount of original studies, it is suggested to prescribe tamsulosin with prudence. More RCTs with higher quality and larger samples are needed.

作者简介：刘建军(1977—)，男，主治医师，学士.E-mail： 27368388@qq.com

坦索罗辛在输尿管结石治疗中对急性肾绞痛发生的预防价值

1 资料与方法

2 结 果

3 讨 论

2 结果

3 讨论