表示，两组间均数的比较采用两独立样本t检验，偏态分布的资料采用中位数(第1四分位数/第3四分位数)表示，采用Wilcoxon符号秩检验；计数资料以率和构成比表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。·临床研究·
邬美花1, 李志强2, 傅咏华2, 蒋庆渊2, 李锦玉2， 胡春燕2
(1. 上海市浦东新区老港社区卫生服务中心内科，上海 201302； 2. 上海市浦东医院心血管内科，复旦大学附属浦东医院，上海 201399； 3. 上海市浦东医院检验科，复旦大学附属浦东医院，上海 201399)
【摘要】目的 研究专人随访管理对持续性心房颤动(房颤)患者服用华法林抗凝达标的影响。方法 随机选取160例持续性房颤患者，按就诊顺序编号分为随访管理组和对照组各80例，连续随访12个月。比较两组患者华法林服用剂量和华法林抗凝治疗的达标情况。结果 (1) 管理组患者服用华法林平均剂量、INR首次达标后监测次数、INR全程监测频次明显少于对照组(P<0.05或0.01)，两组间INR首次达标天数、INR达标所需监测次数、平均INR值比较差异无统计学意义(P>0.05)。(2) 两组患者华法林剂量调整频率存在显著差别(P<0.01)，因INR过高、出血和新发血栓栓塞事件原因调整华法林剂量两组比较存在显著差别(P<0.05或0.01)，因INR过低和和外出原因调整华法林剂量两组比较无显著差别(P>0.05)。(3) 连续随访12个月期间，在第1个月、第3个月、第4个月、第7个月、第9个月、第11个月和第12个月两组患者INR达标率存在显著差异(P<0.01)。(4) 两组患者出血事件的次数相比存在显著差异(P<0.05)，其中轻度出血比较存在显著差异(P<0.05)，中度和重度出血比较差异无统计学意义(P>0.05),两组患者血栓栓塞事件的次数比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论 对持续性房颤患者服用华法林专人负责的随访管理可以减少患者华法林服用剂量和INR监测频次，提高华法林抗凝效果和达标率。
【关键词】心房颤动； 华法林； 抗凝； 达标
心房颤动(房颤)是临床常见的心律失常之一，在总体人群中的患病率为0.4%～2.0%[1]，60岁以上为5%～10%[1-2]。我国不同地区自然人群中>35岁男性的房颤患病率为0.74%，女性为0.72%。抗凝治疗是房颤患者预防缺血性脑卒中最重要的措施，可以减少与房颤有关的缺血性卒中和血栓事件[3-4]。华法林抗凝治疗可以使卒中发生率减少68%，总病死率下降33%。由于华法林狭窄的治疗窗，食物和药物的相互影响，频繁抽血监测国际标准化比值(INR)，出血的风险等[5-7]因素的影响，许多医生仍然不愿使用华法林。华法林治疗中存在许多问题，表现在总体抗凝率比较低，长期抗凝治疗的依从性较低，抗凝强度不尽人意。本研究对持续性房颤患者服用华法林抗凝治疗进行专人随访管理，研究对房颤患者华法林抗凝达标的影响。
1.1 一般资料
随机选取于2013年10月至2014年8月于上海市浦东医院心内科门诊就诊或住院的160例持续性房颤患者，其中男性56例(35%)，女性104例(65%)，年龄44～89岁，平均(73.71±8.52)岁。按就诊顺序编号随机分为管理组和对照组各80例。管理组中，男26例(32.5%)，女54例(67.5%)，平均年龄(73.54±6.67)岁；对照组中，男30例(37.5%)，女50例(62.5%)，平均年龄(73.89±8.42)岁。
1.2 纳入标准
符合中国“心房颤动： 目前的认识和治疗建议-2012”持续性房颤诊断标准，神志清楚、能进行正常交流，无精神疾病、交流障碍，并愿意接受随访者。所有患者给予华法林抗凝治疗前均进行房颤血栓风险CHADS2-VASc评分和抗凝治疗出血风险HAS-BLED评分，CHADS2-VASc评分≥2分，均给予华法林抗凝治疗。
1.3 排除标准
排除未控制的严重高血压(血压≥180/110mmHg)、6个月内有急性冠脉事件等心脏病因素、抗凝药物过敏、出血性体质、外伤倾向、近半年内有出血性脑血管事件史、严重肝肾功能不全和HAS- BLED≥5分者。
1.4 方法
1.4.1 教育方法 两组患者采取一对一讲解为主的教育方式，内容包括房颤的病因、诱因、临床表现、治疗原则、戒烟、戒酒、低盐低脂饮食、合理休息、稳定情绪、定时服用药物及监测INR。
1.4.2 档案管理 每位患者均建立病例档案，在入组第3天和第10天重复测定INR，并根据INR值调整华法林剂量，记录华法林每周平均服用剂量。用药后第4周开始记录INR值，并每月记录一次随访INR值。设定INR目标值1.8～3定义为达标，达标后INR<1.8定义为抗凝不足，INR>3.0定义为抗凝过度。观察两组患者每月华法林抗凝治疗达标情况，连续随访12个月。
1.5 随访管理
专人负责对管理组患者全程干预、全方位防治，进行电话随访及门诊随访，要求对管理组患者每周都进行门诊随访或电话随访。干预内容主要包括： 健康教育咨询、行为干预和生活方式指导，提示患者需注意的问题、INR监测、华法林剂量调整、有无出血、过敏等并发症，督促按时服药、定期随访。对照组患者自行管理，建议定期门诊随访，INR值不在1.8～3范围内要求来院复诊。
1.6 观察指标
观察患者外周血白细胞(WBC)、红细胞(RBC)、血小板(PLT)计数、空腹血糖(GLU)、血清肌酐(Scr)、总胆红素(TBIL)水平，记录CHADS2-VASc评分和HAS-BLED评分、服用华法林剂量、INR值、INR首次达标天数、INR监测频次、抗凝治疗达标情况、调整药物或者停药的原因(包括出血、过敏、外出等)、记录有无出血、过敏等并发症以及新发的缺血性卒中或体循环栓塞。出血程度分为轻度出血(皮肤黏膜出血、牙龈出血、鼻出血、镜下血尿或肉眼血尿及大便隐血+～++，经减少华法林剂量后可缓解)、中度出血(皮下血肿、大面积皮下出血、持续性鲜血尿、大便隐血+++～++++需住院治疗)和重度出血(颅内出血或其他脏器致命性出血需要输血400ml以上)[8-10]。
1.7 统计学方法
应用SPSS 20.0统计软件进行分析，正态分布的计量资料以表示，两组间均数的比较采用两独立样本t检验，偏态分布的资料采用中位数(第1四分位数/第3四分位数)表示，采用Wilcoxon符号秩检验；计数资料以率和构成比表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 两组患者的基线资料
管理组和对照组患者年龄、性别构成、体质量指数(BMI)、心房颤动病程、高血压者、糖尿病者、有缺血性脑卒中史者、体循环栓塞史者、合并外周血管疾病者、心功能不全者、外周血WBC、RBC、PLT计数、血清GLU、Scr、TBIL水平、服用阿司匹林、氯吡格雷、他汀类药物、β阻滞剂、血管紧张素Ⅱ转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)、利尿剂、服用地高辛者、CHADS2-VASc评分以及HAS-BLED评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
表1 两组患者的基线资料
Tab.1 Baseline data of two groups
(续表1)
管理组患者全部完成随访，对照组有2名患者发生脑出血后(1例为左侧基底节区出血，脑外科手术治疗无效死亡，另1例为蛛网膜下腔出血，脑外科治疗后痊愈出院)停服华法林退出随访，余下78名患者完成随访。
3.1 两组患者服用华法林剂量及INR监测情况比较
管理组患者服用华法林平均剂量、INR首次达标后监测次数、INR全程监测频次明显少于对照组(P<0.05或0.01)，两组间INR首次达标天数、INR达标所需监测次数、平均INR值比较，差异无统计学意义(P>0.05)。连续随访12个月期间，第1个月、第3个月、第4个月、第7个月、第9个月、第11个月和第12个月两组患者INR达标率存在显著差异(P<0.01)，见表2。
表2 两组患者INR达标情况比较
Tab.2 Comparison of status of INR up to the standard between two groups
(续表2)
3.2 两组患者华法林剂量调整频率和调整原因的比较
两组患者华法林剂量调整频率存在显著差别(P<0.01)，见表3。华法林剂量调整原因有INR过低、INR过高、出血、新发血栓栓塞事件和外出，其中因INR过高、出血和新发血栓栓塞事件原因调整华法林剂量，两组比较存在显著差别(P<0.05或0.01)，因INR过低和和外出原因调整华法林剂量，两组比较无显著差别(P>0.05)，见表4。
表3 两组患者华法林剂量调整频率的比较
Tab.3 Comparison of frequency of adjusting warfarin dose between two groups (%)
表4 两组患者华法林剂量调整原因的比较
Tab.4 Comparison of reasons of adjusting warfarin dose between two groups [n(%)]
3.3 两组患者血栓栓塞事件的比较
两组患者出血事件的次数相比存在显著差异(P<0.05)，见表5。两组患者出血程度的比较，两组轻度出血存在显著差异(P<0.05)，中度和重度出血比较差异无统计学意义(P>0.05),见表6。两组患者血栓栓塞事件的次数比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表7。
表5 两组患者出血不良事件次数的比较
Tab.5 Comparison the frequency of hemorrhage events between two groups [n(%)]
表6 两组患者出血程度的比较
Tab.6 Comparison of hemorrhage severity between two groups [n(%)]
表7 两组患者血栓血栓次数的比较
Tab.7 Comparison of frequency of thromboembolism event between two groups [n(%)]
房颤是缺血性卒中重要的危险因素，大约15%的缺血性卒中由房颤引起。华法林抗凝治疗能够预防血栓栓塞事件，显著降低房颤患者缺血性脑卒中的发生率[10-11]。华法林抗凝治疗的疗效以凝血酶原时间/国际标准化比率(international normalized ratio， INR)达到目标范围时间的百分比来衡量，强调INR值达到目标范围时间的60%以上，INR值达到目标范围时间的百分比越高，抗凝有效率越高,血栓栓塞和大出血等临床事件发生率越低[12]。
疾病管理是由医生、护士以及疾病管理人员(包括健康教育人员)共同组成的团队，是一种对慢性疾病的综合预防和干预模式。有研究表明，医务人员对房颤患者进行健康教育、护理干预、电话回访可以提高抗凝治疗的依从性，降低血栓栓塞及抗凝治疗导致的出血并发症的发生[13-14]。
开展对持续性房颤患者服用华法林抗凝治疗的专人随访管理，对患者全程干预、全方位防治，对患者每周都进行门诊随访或电话随访，进行健康教育咨询、行为干预和生活方式指导，提示患者需注意的问题等。结果表明，管理组患者服用华法林平均剂量、INR首次达标后监测次数、INR全程监测频次明显少于对照组，两组患者华法林剂量调整频率和调整原因相比存在显著差别。连续随访12个月期间，两组患者INR达标率存在显著差异。管理组患者发生中度和重度出血以及血栓血栓的频次低于对照组，但差异无统计学意义，考虑可能与研究病例数有限，随访时间有限有关，这也是本研究的局限性所在。
总之，对持续性房颤患者服用华法林专人负责的随访管理可以减少患者华法林服用剂量和INR监测频次，提高华法林抗凝效果。
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Personalized follow-up in management of anticoagulation therapy for patients with permanent atrial fibrillation
WU Mei-hua1, LI Zhi-qiang2, FU Yong-hua2, JIANG Qing-yuan2, LI Jin-yu2, Hu Chun-yan2
(1. Dept. of Internal Medicine, Laogang Community Health Service Center of Pudong New District, Shanghai 201302, China;2. Dept. of Cardiology, Shanghai Pudong Hospital, Fudan University Pudong Medical Center, Shanghai 201399, China;3. Dept. of Clinical Laboratory, Shanghai Pudong Hospital, Fudan University Pudong Medical Center, Shanghai 201399, China)
【Abstract】Objective To evaluate personalized follow-up in the management of warfarin anticoagulation therapy for patients with permanent atrial fibrillation. Methods One hundred and sixty patients with permanent atrial fibrillation receiving warfarin anticoagulation therapy were randomly divided into routine follow-up visit group (control group) and personalized follow-up management group (study group) with 80 cases in each group. All patients were subject to follow-up visit for 12 months. The international normalized ratio (INR) 1.8-3 was set as standard of anticoagulation; the warfarin dose and the meeting-standard rate were documented and compared between two groups. Results The average warfarin dose, the detection frequency after INR up to the standard for the first time and the detection frequency of INR during the whole course of study group were significantly lower than those of control group (P<0.05 or 0.01). There were no significant differences in the time and the detection frequency of up to the standard for the first time and the average INR value between two groups (P>0.05). The frequency of adjusting warfarin dose between the two groups was different significantly (P< 0.01); there were significant difference in reasons of adjusting warfarin dose including high INR, hemorrhage and new thromboembolism event between two groups (P<0.05 or 0.01), while there were no differences in reasons of low INR and leaving home between two groups (P>0.05). The rate of INR up to the standard in months 1, 3, 4, 7, 9, 11 and 12 were significantly different between the two groups during the 12 months follow-up visit(P<0.01). The frequency of hemorrhage event between the two groups was different significantly (P< 0.05), among them, the frequency of hyporrhea was different significantly (P< 0.05), the moderate and severe hemorrhage were not different (P>0.05). The frequency of thromboembolism event between two groups was not different (P>0.05). Conclusion The personalized follow-up in management of warfarin anticoagulation therapy can decrease the warfarin dose and the detection frequency of INR; improve the anticoagulant effect and the up-to-standard rate for patients with permanent atrial fibrillation.
【Key words】atrial fibrillation; warfarin; anticoagulation; up to the standard; follow-up management
doi：10.16118/j.1008-0392.2016.03.021
收稿日期：2016-02-16
基金项目：上海市浦东新区卫生和计划生育委员会重点专科基金(PWZz 2013-08)； 上海市浦东新区卫生和计划生育委员会领先人才培养基金(PWRL 2014-03)
作者简介：邬美花(1969—),女, 主治医师,学士. E-mail： 15000950668@163.com
通信作者：胡春燕. E-mail: 18918790181@189.cn
【中图分类号】R 541
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2016)03-0101-06