a C et al. DICKKOPF-4 is induced by TCF/beta-catenin and upregulated in human colon cancer， promotes tumour cell invasion and angiogenesis and is repressed by 1alpha，25-dihydroxyvitamin D3[J]. Oncogene， 2008，27(32)： 4467-4477.·综 述·
徐 亮 综述， 许云飞 审校
(同济大学附属第十人民院泌尿外科，上海 200072)
【摘要】Wnt信号通路在肾癌的发生、发展以及转归中都发挥着重要作用。本研究总结了这种通路在肾细胞癌中异常激活的可能机制。讨论Dickkopfs在调节这种通路中的作用。DKK蛋白家族由4个成员组成(DKK1～DKK4)，充当Wnt信号通路的抑制剂。并非所有成员都抑制Wnt信号通路。它们的功能意义需要进一步的证明，为DKK在肾脏癌变过程中对Wnt信号通路的调节提供新的认识。由于这种重要的致瘤作用，β-连环蛋白(β-catenin)和Wnt信号通路将成为治疗肾细胞癌的潜在目标。
【关键词】肾细胞肿瘤； DKKS； Wnt信号通路； β连环蛋白
肾细胞癌(renal cell carcinoma， RCC)，是最常见的肾实质恶性肿瘤，约占成人恶性肿瘤的3%，是泌尿系统肿瘤中发病率仅次于膀胱癌的恶性肿瘤，死亡率超过40%[1]，在30%的RCC患者中有转移灶[2]。与其他的肿瘤相比，肾癌只有极少的肿瘤标志物，常规的化疗对肾癌效果不佳，免疫治疗有效率不超过10%～20%[3]，被认为是多耐药癌症。因此，迫切需要寻找新的RCC治疗靶点及目标，对RCC患者做出有效的早期诊断及治疗。
Wnt信号通路是个高度保守的通路，它对胚胎发育、细胞增殖、生存、再生及更新都有重要作用。它由一系列癌基因和抑癌基因编码的蛋白质组成，彼此联系、相互制约[4]。Wnt信号通路在维持肾脏的健康中发挥着重要的作用，但它在肾细胞癌中是失控的。
Wnt是分泌糖蛋白家族，它们调节细胞的增殖、分化及迁移。典型的Wnt信号途径最终的效应器是β-catenin，它是肾癌发病机理中的关键分子。在正常的细胞里，β-catenin被束缚在一个复合体中，这个复合体由肌酸激酶1(CK1)、糖原合成激酶3B(GSK3β)、腺瘤性结肠息肉病蛋白(adenomatous polyposis coil protein， APC)及轴蛋白组成。β-catenin在丝氨酸和苏氨酸残基被这个复合物磷酸化及降解。Wnt积极调节β-catenin，阻止它的磷酸化、泛素化及降解。稳定的β连环蛋白进入细胞核并与淋巴增强因子1-T细胞特异性转录因子7(LEF-TCF)转录因子家族结合，激活目标基因如MYC原癌基因[5]。Wnt可以通过激活mTOR通路来调节细胞生长和肿瘤发展。TSC2依次被AMPK和GSK3磷酸化而活化，活化后的TSC2抑制mTOR通路。Wnt通过抑制GSK3而激活MTOR通路[6]。
虽然β-catenin激活点突变异常表达在RCC中少见，但是通过诱导过度表达而提高β连环蛋白水平可导致小鼠肾癌的发生。Peruzzi等[7]发现β-catenin可以被E3泛素连接酶降解，VHL的活化和丢失让β-catenin信号成为了VHL的新的研究对象，也说明Wnt参与了肾癌的发病[8]。sFRPs，Dickkopf 2和WIF-1是Wnt受体拮抗剂，这些基因的表达被RCC中异常的甲基化而阻止。因此Wnt在RCC的发病机理中有双重的作用。它不仅可以通过激活β-catenin而诱导转录，也能够通过激活mTOR通路而刺激翻译和细胞生长。Linehan等[8]认为VHL的损失可能会导致缺氧诱导因子(HIFs)和β-catenin的联合抑制，这反过来又可能有助于肾癌恶性的发展[11]。最近，VHL相互作用的蛋白细胞凋亡和分化上皮基因(Jade-1)已被证明是一种新的E3泛素连接酶，可以泛素化β-catenin导致其降解，因此Jade-1被认为是RCC抑制剂[9]。VHL的表达缺失可以导致Jade-1的丢失从而导致β-catenin升高。
2.1 Wnt和FZD
Wnt家族由19种分泌糖蛋白组成。它们与细胞外域的FZDs结合激活Wnt/β-catenin的途径。十大不同FZD基因在哺乳动物中均编码7次跨膜受体[10]。Wnt基因(wnt7和wnt-3a)和Fzd基因(Fzd5和FZD8)在肾癌组织中的表达明显高于周围的正常肾组织，这表明它们的过度表达与早期肾癌的发生有关。
2.2 GSK3β、CKIα、Axin和APC
GSK-3是一个有许多细胞内靶蛋白的多功能丝氨酸苏氨酸激酶。GSK-3有2个亚型分别被两个不同的基因编码。研究发现74个肾癌细胞株中有68个有GSK-3b的核聚积，GSK-3抑制剂可抑制肿瘤的增殖。GSK-3b的核聚积是人类RCC的新的致病因素，同时也调控着肾脏肿瘤细胞的生存与增殖。它有2个Axin基因，Axin1组成性的表达，而Axin2则被Wnt/β-catenin信号诱导表达同时参与负反馈循环[11]。Axin是控制Wnt诱导的β-catenin聚积的关键角色。Axin的聚合要比破坏复合体其他几个组成成分的聚合程度低。因为Axin破坏复合物形成所必须的支架，它的限制性的聚合决定了被蛋白酶解的β-catenin的量。Wnt信号刺激后，Axin为LRP6信号复合体提供一个支架，它将LRP6、Dvl和GSK3绑定在一起。通过将GSK3与LRP6结合，Axin促进了LRP6的进一步磷酸化，从而产生了一个正反馈的循环。磷酸化的LRP6阻止了β-catenin的降解进而促进了信号通路的激活。
2.3 Dvl
Dvl是Wnt信号通路的正性调节物，它阻止GSK3β磷酸化β-catenin从而维持β连环蛋白的稳定。Dvl被当作是一个对外部不同Wnt配体细微翻译的分支点，传递不同的信号给下游的效应物。在RCC及许多癌症中，Dvl的过度表达对Wnt/β-catenin信号的激活和β-catenin的累积起关键作用[12]。Dvl两个确定的抑制剂包括Prickle-1和Dapper，它们在RCC中均减少，同时它们的抑制性表达和β-catenin的聚积密切相关。
2.4 TCF/LEF
人类TCF/LEF家族包括4个成员： LEF-1、 TCF-1、 TCF-3和TCF-4。它们均含有一个可以弯曲DNA的高速泳动族框进而用来绑定转录因子，一个用来绑定β-catenin的β-catenin绑定区域，还有一个转录抑制区域可以招募抑制因子如Groucho[13]。当β-catenin转移至细胞核后它绑定到TCF/LEF的β-catenin绑定区进而激活目标基因的转录。TCF/LEF家族有几个尚未知道其功能意义的拼接形式，有人认为他们可以选择性激活基因。据报道TCF的表达可以阻止细胞的凋亡[14]。Shiina等[15]证明TCF-4在RCC的发展中有重要作用。
2.5 microRNAs
microRNAs(miRNAs)是小的非编码RNA，它调控着转录后的基因表达。越来越多的证据表明，miRNAs通过调节那些在癌症中改变了的细胞功能如分化、凋亡、转移及侵犯而参与到生物进程中。研究发现miRNA-1260b在RCC肾组织中的表达明显高于正常的肾组织。MiRNA-1260b可以通过调控一些基因的表达来影响Wnt信号通路。Wnt抑制剂基因(sFRP1，Dkk2和Smad4)是miRNA-1260b的直接调控对象。在RCC中miRNA-1260b阻碍Wnt信号通路相关的肿瘤抑制基因的表达，包括sFRP1，Dkk2，Smad4[16]。因此,miRNA对Wnt通路的调控或许会在RCC的治疗发面发挥重要的作用。
2.6 Yes-associated protein
Hippo信号通路通过调控细胞的增殖和凋亡来控制器官的大小。这个信号通路最终导致了下游效应器YAP的磷酸化。YAP是转录激活因子，它的磷酸化导致它在细胞质，阻止了细胞增殖基因和凋亡抑制基因的转录[17]。Hippo通路是Wnt/β-catenin signalling的负性调节者。Varelas等[18]报道磷酸化的Taz(Hippo通路的组成部分)可以阻止Dvl的激活，进而抑制β-catenin的稳定与活化。Heallen等[19]发现在Hippo信号调剂异常的小鼠心脏细胞中，未磷酸化的YAP和β-catenin在细胞核中相互作用。这些小鼠有增大的心脏和Wnt/β-catenin目标基因。此外Hippo通路的异常调节和β-catenin的抑制导致了限制性的心肌细胞增生。这个研究为这两个重要通路下游效应器间的直接相互作用提供了新的见解。由于在RCC患者中存在β-catenin的细胞核聚积，所以需要进一步研究YAP和β-catenin在RCC中过度表达的临床意义。
DKK家族由4个成员组成，包括DKK1～DKK4。它们是包含225～350个氨基酸的分泌性糖蛋白，DKK1，DKK2和DKK4的分子量介于25000～29000，DKK3为38000。DKKs包含2个守恒的半胱氨酸富域，它们被连接区域分为不同的长度。每个区域包含10个半胱氨酸残基。氨基末端富含半胱氨酸的结构域(CYS-1)对每个DKK都是特异的，而羧基末端富含半胱氨酸域DKK家族的所有成员之间是高度保守的。每个半胱氨酸残基在CYS-2域的位置接近于辅脂酶家族中的蛋白质。由于脂质水解的作用，DKKs与脂质相互作用而调节Wnt/β-catenin通路[20]。在所有的DKK中，DKK3是最不同的[21]。它包含一个在Cys-1区之前的扩展的羧基末端和一个在Cys-2之后的氨基末端结构域。
DKK家族成员在RCC中mRNA的表达及其调控Wnt/β-catenin通路的能力也不同。DKK1抑制Wnt诱导的β-catenin的稳定性，已经提出了2个模型。第1个模型认为DKK1绑定到LRP5/LRP6的胞外区域阻止FZD-Wnt-LRP5/LRP6复合体的形成从而减弱Wnt活力[22]。第2个模型认为DKK1通过诱导网格蛋白依赖性的LRP6的内化而抑制Wnt信号[23]。然而与之相反的是，Blitzer等[24]实验认为在小鼠胚胎成纤维细胞，Wnt/β-catenin信号的传播对于网格蛋白依赖性的LRP6的内化是必须的，干扰网格蛋白介导内吞作用阻碍了Wnt的活性。这些研究表明DKK1的抑制活动机制在不同类型的细胞中是不同的。
在所有的DKKS中，DKK4同DKK1一样通过绑定到LRP5/LRP6和Krms120对Wnt/β-catenin通路有类似的抑制作用，DKK1和DKK4对Wnt/β-catenin通路的上游起作用，同时它们也是Wnt/β-catenin通路下游的调剂对象，从而产生了一个调控Wnt/β-catenin信号的负循环[25]。
DKK2同DKK1和DKK4一样绑定到LRP5/LRP6和Krms。但是DKK2对Wnt/β-catenin通路拮抗还是激动作用要根据细胞的环境而定。例如DKK2在293成纤维细胞的过度表达导致Wnt/β-catenin通路的激活，而DKK2和Krm2在相同类型细胞中的转染却抑制了这种通路[26]。Chen等[27]为了解释这种现象，确定了LRP5/LRP6的YWTD β-螺旋区域作为小鼠DKK2中Cys-2的停靠点，但是这个区域也包括Krm1和Krm2的绑定点。因此Krms的表达成为控制DKK2对Wnt/β-catenin通路双重作用的开关。
与其他成员不同，DKK3与β-catenin细胞质和包核中聚积的减少有关，在Saos-2 骨肉瘤细胞，肺癌细胞和宫颈癌细胞中都有发现。Lee等[28]研究认为β-TrCP是DKK3的合作伙伴，DKK3可以通过泛素化减少β-catenin水平。因此DKK3对Wnt/β-catenin通路的作用有待进一步研究。
由于不同的DKKS对Wnt/β-catenin活性有不同的作用，因此对每一种DKKs对Wnt/β-catenin通路影响机制的研究非常重要。Yamamoto等[26]和Blitzer等[29]报道DKKs或许在不同的细胞类型中也会有不同的作用机制。此外，共用相同的受体不代表会发挥相同的作用。如DKK1和DKK2，它们均绑定到LRP5/LRP6和Krms，但DKK1在Wnt/β-catenin通路中是抑制剂，而DKK2是抑制剂和激动剂的双重作用。
3.1 DKK1
与其他的Wnt抑制剂基因相同，在一些癌症中DKK1也同样由于甲基化而表达沉默，它的甲基化状态不但与结肠癌晚期的发展有关，同时也是Wnt绑定到LRP 5/6受体FZD的直接抑制剂。Hirata等[30]对DKK1在RCC中的功能意义进行了研究。他们利用临床样本(50个RCC组织和50个邻近的正常组织)进行了免疫组化的研究。研究发现，与周围正常组织相比，RCC组织中DKK1有明显的降低。5-Aza-20-deoxycytidine(5A)的治疗会导致Wnt抑制基因及其他基因的再表达，进而促进细胞的凋亡。在5A治疗后所有的这些加强表达基因中DKK1的表达增加的最多。同时也发现在RCC中DKK1的沉默是由于DKK1基因启动子CpG islands的甲基化和组蛋白修饰造成的。Hirata等[30]的研究结果表明RCC中DKK1的表达沉默与启动子甲基化和组蛋白修饰压抑有关。尽管DKK1可以导致β连环蛋白的磷酸化但不会导致细胞核β-catenin水平的下降。这些结果与早期对结直肠癌的研究相符和，同时表明在RCC中DKK1对经典的β-catenin依赖性通路没有作用。
Hirata等[30]发现DKK1可以阻止RCC细胞的侵犯能力，显著降低MMP-2、 MMP-3和MMP-9的mRNA水平的表达。同时MMP-2、 MMP-3和MMP-9对RCC中癌细胞的侵犯和转移有重要作用[31]。总之，在RCC中DKK1的表达沉默，DKK1基因启动子区域的甲基化频率越高，RCC的恶性程度越高，DKK1导致细胞凋亡同时也阻止了RCC扩散。
3.2 DKK2
DKK2的表观遗传沉默在胃癌、食管鳞状细胞癌以及肾癌中均有报道。在肾癌中，还没有发现DKK2甲基化与β-catenin表达间有重要关系。Hirata等[32]实验证明，DKK2过度表达的细胞并不影响β-catenin的表达。DKK2主要参与经典的Wnt通路而对非经典的Wnt通路没有明显的影响。DKK2通过控制Bcl2和cyclin D1水平来对细胞的凋亡和增殖期作用。在高阶段的RCC中，DKK2通过甲基化而表达沉默。它通过控制细胞凋亡和细胞循环通路来抑制肾癌的发展[32]。
3.3 DKK3
DKK3在肾癌组织中的表达要比正常的肾组织低[33]。在多种癌症中DKK3都参与了经典或非经典的Wnt信号通路。在肾癌中，DKK3并未抑制WNT/β-catenin信号通路，同时对β-catenin的表达也没有影响[34]。因此DKK3并未参与经典的Wnt信号通路中。同时DKK3参与调控非经典的JNK通路，DKK3可以促进JNK和c-Jun磷酸化而发挥抑制作用。
在RCC中，DKK3启动子的组蛋白被修饰而调控DKK3的表达。DKK3通过P21的表达来诱导G0/G1捕获并导致细胞生长降低。因此，DKK3在肾脏细胞中发挥肿瘤抑制剂的作用，或许它的下调与RCC的发展有关。
3.4 DKK4
在癌症中关于DKK4的研究最少。DKK4同DKK1一样通过绑定到LRP5/LRP6和Krms对Wnt/β-catenin通路有类似的抑制作用。最近Hirata等[35]研究发现，在肾癌组织中DKK4的表达要明显高于正常的肾脏组织。在RCC中，DKK4对经典的Wnt通路有抑制作用，尽管DKK4不会导致细胞的凋亡，但它极有可能通过非经典的JNK通路促进肾癌细胞的扩散、入侵和转移。这与之前关于结肠癌中DKK4的异常表达增强了结肠癌细胞的转移和入侵能力的报道相一致[36]。
Wnt/β-catenin信号通路的异常活化导致各种靶基因的转录而参与癌变，对RCC的发生发展具有重要作用。研究Wnt/β-catenin通路并调节它的活性对临床有重要意义。但是因为这个通路可以通过几个基因的功能紊乱而异常激活，重要的是确保当某个基因被当做目标基因时该基因是否有其他的功能，如果有便不能被破坏。例如β-catenin参与了Wnt/β-catenin通路同时在也在细胞间的连接中发挥着关键的作用。因此在设计试剂时应该注意被破坏分子是否有双重或多重功能。对于有β-catenin突变的肿瘤，可以利用RNAi将突变白蛋白作为治疗目标，选择性地将肿瘤细胞而不是健康细胞作为目标。然而，突变的β-catenin阴性并伴有异常的Wnt/β-catenin信号通路的肿瘤对研究提出了巨大的挑战，因为有可能是多种原因导致的Wnt/β-catenin异常的活化。因此，改变Wnt/β-catenin的信号可能是有利的治疗手段，但仍有一些限制。
DKKS因为对Wnt/β-catenin通路的干扰作用被发现。在不同的癌症中DKKS有不同的表达，同时也表现出了不同的功能。仍然有许多关键的问题有待去解答。例如，DKKS位于RCC细胞的什么位置？DDKs对RCC患者预后方面是否有意义？它们是否对野生型和突变型的β-catenin均发挥作用？在不同的RCC发展阶段是否有不同的DKKs参与？重要的是DKK1的负反馈循环机制如何？这一系列问题均需进一步的研究。有充足的证据表明，Wnt/β-catenin信号在RCC中有重要的功能，但DKKs有关此通路的生物和生理作用仍有待研究。
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Dickkopfs and Wnt/β-catenin signaling in renal cell carcinoma
XU Liang， XU Yun-fei
(Dept. of Urology， Tenth People’s Hospital， Tongji University， Shanghai 200072， China)
【Abstract】Wnt/β-catenin signaling involves in the progression and development of RCC. Based on the current understanding， this article summarizes the possible mechanisms for the aberrant activation of this pathway with specific focus on RCC. Furthermore， we will discuss the role of dickkopfs(DKKs) in regulating Wnt/β-catenin signaling. DKKs are a family of secreted proteins comprising of at least four members(DKK1-DKK4)， which act as inhibitors of Wnt/β-catenin signalling. Nevertheless， not all members antagonize Wnt/β-catenin signaling， their functional implication in hepatic carcinogenesis remains to be further characterized. Because of their important oncogenic roles， β-catenin and Wnt/β-catenin pathway might be used as potential molecules targets for treatment of RCC.
【Key words】renal cell carcinoma； dickkopfs； Wnt/β-catenin signaling； β-catenin
doi：10.16118/j.1008-0392.2016.02.028
收稿日期：2015-04-16
基金项目：上海市科学技术委员会项目(12ZR1423200)
作者简介：徐 亮(1989—)，男，硕士研究生.E-mail： xuliang5680011@sina.cn
通信作者：许云飞.E-mail： xuyunfeibb@sina.com
【中图分类号】R 737.11
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2016)02-0122-06