n A, Anera RG, Barco LJ, et al. Designing multifocal corneal models to correct presbyopia by laser ablation[J].J Biomed Opt, 2012,17(1)： 1-9.·综 述·
【摘要】老视是一种自然的生理现象，也是中老年后必然出现的视觉问题，即因调节能力下降而引起的渐进性视近困难。目前，对发生机制虽有所了解，但尚不完全明确。本文就目前老视的治疗方法包括非手术、手术及中医疗法的相关研究作一综述，并提出视知觉学习在老视治疗中的临床研究，以及线粒体靶向抗氧化剂SS31治疗老视的研究，为老视的治疗提供新思路。
【关键词】老视； 发生机制； 治疗； 综述
老视是一种自然的生理现象，是人们步入中老年后必然会出现的视觉问题。随着年龄的增长，晶状体逐渐硬化，弹性减弱，睫状肌的功能逐渐减低，从而引起眼的调节功能逐渐下降。大约在40～50岁开始，出现阅读等近距离工作困难，这种由于年龄增长所致的生理性调节减弱被称为老视。
老视的实质是眼的调节能力的减退，当人们视近时所需调节力大于调节幅度的一半时，则很可能就会出现老视症状，年龄则是影响调节力最主要的因素[1]。人30岁之后，晶状体核硬度增高，50岁以上晶状体核硬度增高更明显。有研究报道称随着年龄的增长，晶状体上皮细胞(LECs)长期接触紫外线等有害物质，产生大量的活性氧簇(ROS)，引起细胞凋亡，晶状体内氧化活性物质增加，氧化和抗氧化平衡失调，导致晶状体核退化[2]。也有学者提出晶状体核硬度逐渐增高与晶状体核中alpha-晶体蛋白浓度的进行性减少有关。
有关老视发生的调节机制，目前，尚未完全清楚，主要有以下两种理论[3]。Helmholtz理论： 当视远时，睫状肌松弛，晶体悬韧带紧张，晶状体较扁，而当视近时，睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体借弹性变凸，导致屈光力增大。随着年龄增长，晶状体囊膜弹性下降，晶状体核硬化，其弹性收缩、形态变凸能力减弱，晶状体调节能力下降。这一理论被大部分学者所接受，成为调节机制的经典理论。Schachar理论： 晶状体悬韧带分前部、赤道部和后部3部分。人眼调节是通过晶状体悬韧带牵拉其赤道部来增加晶状体直径得以实现的。晶状体赤道部直径随年龄的增长而增加，睫状体与赤道部间的距离逐渐减小，有效收缩距离减小，从而调节幅度下降，出现老视。
老视的治疗方法越来越多样化，主要包括非手术矫正和手术矫正方法。除此之外，传统的中药疗法也取得了一定的成果。现就老视治疗的有关研究进展作如下综述。
1.1 框架眼镜
佩戴框架透镜以补偿调节力的不足，主要分为单光镜、双光镜和渐进多焦点镜三种基本类型。单光镜即单焦点凸透镜，为当前老年人群中最为普及的框架透镜，优点是价格便宜、对验配要求低，缺点只可用于视近、使用上欠方便。双光镜即具有两个不同屈光力区域(两个焦点)的凸透镜，解决了远近视力的问题，但存在像跳和像位移的光学缺陷，且存在“分界线”，影响美观、易暴露年龄。渐变多焦点镜为镜片光学区分远光区、过渡区、近光区三部分，在所有距离均可提供清晰视觉，逐渐弥补了单光镜和双光镜的缺陷，但渐变多焦点镜使用时需改变用眼习惯，需从视远区、过渡区、视近区中央视物，用头位运动来替代眼球水平运动，且镜片与角膜顶点存在一定距离，特别是高度数镜片放大率大，佩戴者容易有不适感和眩晕感。渐变多焦点镜凭借其独特的优点及近些年迅速发展的技术，已在国内外得到广泛使用，成为老视患者的首选矫正方法。有一种液晶衍射镜片有希望弥补渐变多焦点镜的缺陷，但重量还未能有效减轻，目前正处于研究阶段。
1.2 角膜接触镜
角膜接触镜亦是老视患者的一种选择，主要分同时视型和单眼视型。同时视型主要有双焦、多焦、渐变多焦镜，这类接触镜较适合视远屈光度正常的佩戴者，且不断地在发展和改进。单眼视型又为一远一近视力型，验配时需要确认优势眼，一般将优势眼作为远视眼。单眼视型接触镜也是一种久经考验的老视矫正方法，但接触镜由于费用较高、验配维护较复杂，并偶有损害角膜情况，所以在老年患者中未能得到推广应用。所以，角膜接触镜矫正老视目前主要应用于屈光手术适应证的筛选和单眼视治疗的术前适应方面。
老视的手术治疗均是以老视的发生机制假说为理论基础，主要分角膜方式、巩膜方式和晶状体方式三类。
2.1 角膜方式
2.1.1 角膜成形术 传导性热角膜成形术(cond-uctive keratoplasty, CK)是用射频电流作用于角膜周边部，使角膜胶原组织产生瘢痕性收缩，致角膜中央部曲率改变，达到治疗老视的效果。术中根据患者屈光度的不同，可选择增减治疗点。CK作为治疗老视的手术方式，最先被美国食药管理局(US Food and Drug Administration, FDA)认证通过，凭借其较高的安全性、可操作性、有效性，以及短时间恢复、可重复治疗、可以预测等优点不断得到推广和发展，成为治疗老视的重要手术方法之一。但近年的临床观察其术后回退较明显，引起患者较多抱怨。徐闻[4]等的CK 2年临床观察研究表明，CK治疗老视安全有效，有较好的屈光状态预测性和控制性，术后屈光回退不可避免，但速度逐渐减缓，远期效果尚待进一步观察。
另一种是激光角膜热成形术(laser thermo-keratoplasty, LTK)，激光主要包括CO2激光、HO： YAG激光、半导体激光、Er： glass激光、Co： MgF2激光。LTK是利用激光的光热效应使周边部的角膜胶原纤维皱缩，周边部角膜变平，中央部角膜代偿性变凸，达到矫正老视的目的，较CK更安全，但LTK产生的热印迹不均匀，没有CK一致，术后屈光回退明显，且仅限用于矫正轻度远视，所以LTK应用相对较少。
2.1.2 激光原位角膜磨镶术 准分子激光原位角膜磨镶术(laser in situ keratomilileusis, LASIK)通常采用Monovision(MV)矫正法，MV机制是双眼间的模糊抑制，大脑皮质选择性抑制模糊图像而接受另一眼的清晰图像，从而在视远和视近时均可获得清晰的像。MV矫正法国外广泛应用于CK、LTK、LASIK，近年来MV LASIK研究较多。MV LASIK通过LASIK手术改变角膜曲率，矫正一眼(通常是主视眼)的远视力用于视远，矫正另一眼的近视力用于视近，达到MV效果；矫正非主视眼看远，矫正主视眼看近为交叉MV。Braun等[5]的临床研究指出MV LASIK矫正老视有效，且主视眼的完全矫正眼效果明显优于非主视眼的完全矫正。研究表明，MV LASIK术后能达到较好的裸眼视力，但影响对比敏感度和立体视，尤其患者夜间视觉质量会下降[6-7]。
另一种是多焦点准分子激光原位角膜磨镶术(Presby LASIK)，通过多焦点准分子激光切削改变角膜形状，利用负球差形成能够同时视近和视远的多焦点角膜平面，改善老视患者的远、近视力[8]。主要有三种切削模式： 过渡多焦切削模式、中央视近切削模式及周边视近切削模式。过渡多焦切削模式使角膜前表面形成垂直慧差，临床应用较少；中央视近切削模式是一种双焦技术，术后可立即获得理想的近视力；周边视近切削模式近视力的改善相对较晚出现，术后需要适应过程，且矫正老视后一段时间内远视力也有下降。
2.1.3 飞秒激光 飞秒激光(Femtosecond Laser)可以聚焦在角膜的不同深度切削精确，角膜的稳定性和视觉质量更高，手术有更高的安全性。飞秒激光角膜基质内老视矫正术(INTRACOR)是最新的老视治疗方法之一，通过造成多焦点超长椭球形角膜，在眼压的作用下中央角膜向前轻微膨出，使得前表面更陡，增加了焦深，从而改善近视力，没有手术切口、对眼内结构影响较小，愈合快，角膜抵抗力强，临床效果明显。近期国内外均有采用飞秒激光INTRACOR技术矫正老视的研究报道，该方法是一种安全、有效、可预测性好，患者接受度高的新兴老视矫正手段[9-10]。然而，飞秒激光治疗老视的手术开展时间较短，手术远期效果及安全性尚需进一步观察。
2.1.4 角膜层间植入 角膜层间植入术(Corneal Inlay)不用磨削角膜,在非主视眼角膜基质层中放入植入物(目前主要采用Acufocus corneal inlay, ACI)，增加景深，提高近、中视力及图像的分辨率，远视力保持不变。此手术操作可逆，并且植入物的度数可调整，但因外力等作用术后植入物可能会移出。Seyeddain等[11]曾报告，该方法在矫正老视眼上是安全有效的。Dexl等[12]的临床研究也得到了肯定的结果。Bouzonkis等[13]亦采用了这种飞秒激光辅助角膜层间植入新技术，研究显示安全、简单、有效。随着患者对于可逆的老视手术需求的增加，角膜层间植入术具有较大的研究价值，飞秒激光的引入，生物材料技术的提高，避免了角膜坏死、上皮和基质层乳化、新生血管形成、植入物偏移以及角膜营养相关的并发症，该方法值得关注。
2.2 巩膜方式
2.2.1 巩膜扩张术 巩膜扩张术(surgical reversal of presbyopia， SRP)是基于Schachar调节理论，应用巩膜扩张带重建晶状体赤道部与睫状肌之间的生理空间，使前部睫状肌纤维扩张而增加调节。SRP治疗老视，有研究者认为仅改变了术眼的焦点深度，老视眼的调节力未得到改善。但也有研究者认为巩膜扩张带安放位置恰当，老视眼的调节幅度就能最大限度地恢复。
2.2.2 睫状体前巩膜切开术 睫状体前巩膜切开术(anterior ciliary sclerotomy， ACS)是改变眼球局部结构，在睫状体前巩膜作放射状切口，扩张巩膜，睫状肌与晶状体赤道部之间的生理空间加大，增加调节能力。且巩膜扩张后，原来皱缩状态的悬韧带和晶状体前囊得到一定程度的伸展，晶状体囊对晶状体皮质有重塑作用，使晶状体中央部厚度增加。该方法明显减弱了眼球的完整性，术后若遭受眼外伤，眼球破裂的危险就增加。
2.2.3 激光老视逆转术 激光老视逆转术(laser presbyopia reversal， LAPR)用Er： YAG红外激光，而非传统的机械刀，作巩膜切口，愈合后巩膜、睫状肌、晶状体悬韧带弹性改变，起到调节作用。重建弹性因为在愈合过程中会发生周边结膜下组织移行和胶原重新排列，故愈合完全后，重建的弹性仍会消失。基于上述原理，后期视力回退仍不可避免。临床上认为，该激光热效应小，切削深度好控制，周边其他区域上皮能很好地保留其完整性，对眼内组织损伤小。LAPR同ACS一样，术后遭受眼外伤时眼球破裂的危险增加。
近年来，关于巩膜屈光性手术有效改善老视患者视力的研究报道甚少，甚至该方法除疗效不显外还存在一系列的并发症： 如巩膜袋过薄致植入物脱出、眼前节缺血、轴性近视和前房穿孔等。因此，Schachar调节理论和基于该理论的巩膜屈光性手术实际效果仍存在争论，有待进一步研究和考证。
2.3 晶状体方式
2.3.1 晶状体摘除联合人工晶状体植入术 随着白内障手术的日益成熟和人工晶状体(intraocular lens， IOL)设计技术的不断发展，为了满足年龄较大合并白内障老视者的要求，晶状体摘除联合人工晶状体植入术发展迅猛。植入的IOL主要有多焦点IOL和可调节型IOL。
多焦点IOL利用折射或衍射原理使光线形成多个焦点，远处和近处的光线均可成像于视网膜上。经美国FDA批准的第一代多焦点IOL-Array，以视远为主并有5个同心圆形渐变区，但光晕和眩光症状多见。第二代多焦点IOL-ReZoom，同样5个光学区，但较Array，区带之间为非球面移行区提供中间视力，有光晕和眩光少的优点。上述两代均属多焦点折射型IOL，第三代多焦点IOL-Tecnis属衍射型IOL，以其非球面的前表面和全衍射的后表面设计摆脱了瞳孔的限制，大大减少了眩光和光晕的发生。另外还有折射与衍射结合型多焦点IOL，如ReSTOR、Acri Lisa，以非球面设计降低球差，提高成像质量和对比敏感度。田芳等[14]研究报道称ReSTOR多焦点IOL植入老视患者正视眼是一种安全有效的老视矫正方式，+3.00D ReSTOR多焦点IOL植入能解决中距离视力的诸多问题。
可调节型IOL利用人眼原有的调节功能，使植入的IOL产生前后轴向移动，产生一定的调节力，即依赖于睫状肌的收缩引起的伪调节。首款通过FDA认证的可调节型IOL-Cystalens，为可调节后房型IOL，其后表面紧贴后囊膜，人眼调节时，睫状肌收缩，玻璃体腔压力变化，力量通过后囊膜作用使IOL前移而增加屈光力，产生调节。但Cystalens会因术后囊袋收缩引起晶状体倾斜致散光及视觉质量下降。在此基础上Cystalens HD、Cystalens AO应用于患者，视觉质量有所提高。目前越来越多的可调节型IOL处于研发中，如Human Optic 1CU、Synchrony、Nulens、Smartlens、Light Adjustable Lens等。可调节型IOL因前后囊的纤维化影响其焦点的移动功能，从而影响调节力。因此术后囊膜纤维化是可调节型IOL需解决的一大难题[15]。
2.3.2 注入式人工晶体 注入式人工晶体是在保留晶状体囊膜完整基础上，去除晶状体的核和皮质后，将一种合适的聚合物注入囊膜内，形成仿生晶状体，达到调节的功能。该方法主要存在的问题是术后囊膜浑浊发生率高及注入物易从囊膜中泄露。
2.3.3 飞秒激光晶状体老视矫正术 飞秒激光晶状体老视矫正术利用飞秒激光的光致裂解爆破作用在晶状体上进行很多微切开，形成滑动平面，减小硬组织密度，重塑晶状体变形能力，使调节再恢复。飞秒激光能够“软化”晶状体，增加老视眼晶状体潜在的调节力，但术后可能存在晶状体伤口愈合反应以及激光导致白内障形成等问题。然而，Reggiani Mello等[16]在2011年报道了其在猴眼晶状体内部进行的一项类似试验中，3年随访期内仅见点状晶状体混浊而无进行性白内障形成，该结果为今后评价飞秒激光晶状体老视矫正术推向临床的安全性提供了一定保证。
祖国医学认为，眼之所以能视万物，辨五色，必须依赖五脏六腑之精气上行灌注，“老视眼”是肾水亏损、精血不足引起的。运用传统医学理论，中药治疗老视近些年也取得了一定的成果，尤其是在预防、延迟老视的发生方面疗效明显。有研究报道称七叶洋地黄双苷能使主观感觉视近疲劳症状明显缓解，调节幅度明显增加，可明显改善患者老视症状，推迟佩戴花镜时间[18]；通过中药(一小片人参捣碎)外敷并按摩青灵穴对防治早期老视具有显著的效果[19]。
老视已成为全球重要的社会公共卫生问题之一，老视矫正方法日趋多样化。框架眼镜、角膜接触镜矫正老视存在相当的限制与不便。近十几年来，老视的手术治疗显然已成为热点，但各种屈光性老视矫正手术都有其优缺点，需在临床应用及进一步的研究中不断完善与成熟。其中，LASIK已经取得很大的发展，临床应用相对成熟，体现了独特的优势，具有广阔的发展前景。多焦点IOL有其稳定与可靠的优势[20]，可调节型IOL亦是一种很有前景的治疗方式，尤其适合年龄较大合并白内障的老视者。戴镜及屈光手术等方法目前都无法完全逆转年龄增长带来的生理性衰退现象，更未研制出有效防治老视的药物，老视矫正依然是屈光矫正技术的巨大挑战，国内外有很多学者仍在不断探索研究治疗老视的新思路。国外已有关于视知觉学习治疗老视的相关研究成果的报道，研究认为视知觉学习可以提高老视患者的视觉敏锐度和对比敏感度，很可能为老视治疗提供崭新的选择途径[21]。蔡萌等[22]研究报道线粒体靶向抗氧化剂SS31能有效预防丁基过氧化氢(t-BHP)诱导的晶状体上皮细胞B-3(HLEB-3)的氧化损伤，亦为SS31治疗老视提供了科学依据，为老视的靶向治疗提供新的思路与方法。
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Progress of research on treatment of presbyopia
【Abstract】Presbyopia is an age-related visual problem which is a natural physiological phenomenon due to the reduced visual adjustment ability. This article reviews the research progress on the treatment of presbyopia, including non-surgical, surgical and traditional Chinese medical treatment. The article also describes the clinical study of perceptual learning for presbyopia, and the research of mitochondria-targeted antioxidant peptide SS31 to provide some new ideas for the treatment of presbyopia.
【Key words】presbyopia; mechanism; treatment; review
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.06.027
收稿日期：2015-05-27
基金项目：教育部新世纪优秀人才支持计划(NCET-13-0420)
【中图分类号】R 592
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2015)06-0128-05