Sigma-1受体与阿尔茨海默病关系的研究进展

【摘要】近年来，sigma-1受体在神经系统退行性疾病中已越来越受到关注，人们发现其具有介导细胞分化，神经元保护，促神经再生和延缓记忆减退等作用。本文基于一系列人类疾病动物模型及临床前研究，分析了sigma-1受体的特点及生物学效应，介绍了其在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)发生发展过程中的作用及治疗方面的现状。Aβ对σ-1受体表达调节这一新视点，将成为研究AD发病机制的新方向。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种起病隐匿，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病。关于AD的病因,影响较为广泛的是β-淀粉样蛋白(amyloid protein β, Aβ)瀑布假说和Tau蛋白假说。但现有的药物均不能有效逆转认知障碍。sigma-1(σ-1)受体调节认知障碍的能力，尤其是其延缓记忆减退的作用，日益受到研究者重视[1]。尸检报告表明，在AD患者的海马体CA1区中，σ-1受体的结合位点有减少[2]。Mishina等[3]发现，AD患者早期脑内确有σ-1受体对11C-SA4503结合能力下降的表现，降幅40%～60%，特别是在额叶、枕叶、颞叶、小脑和丘脑，即AD患者早期即存在脑内σ-1受体表达的下降。而多项研究表明σ-1受体激动剂能够明显减低AD导致的认知功能障碍。因此，本研究将对σ受体特点及其在阿尔茨海默病的研究现状进行综述。

1 σ受体的特点

σ受体最初是作为阿片类受体的一种亚型被发现的。Quirion等[4]提出其与阿片类药物及苯环己哌啶结合位点不同，因此独立成立了受体家族。随着σ配体发展研究，人们发现σ受体大体可分为2种亚型：σ-1和σ-2，对于是否存在变异的σ-3亚型仍存在争议。σ受体分布在全身各大系统，尤其是中枢神经系统，其在脊髓，脑桥，延髓，小脑，红核，海马均具有高密度分布，在下丘脑和大脑皮层是中等密度分布，而基底节和丘脑分布较少。2种受体亚型在大小，分布及对配体的选择性均不一样。σ-1受体的基因位于人类9号染色体上，长约7kbp，由4个外显子及3个内显子组成，编码223个带有两个跨膜域的氨基酸。在N末端附近有一个典型的内质网定位信号[5]，但至今没有任何哺乳动物蛋白质可以特异性结合此受体。1996年，Kekuda将σ-1受体克隆,并成功表达。而σ-2受体尚未被克隆，序列和结构鲜为人知，其在AD方面的研究也相对较少。近年来，Izzol等[6]发现，Aβ1-42可能需要结合到神经元上的σ-2/PGRMC1受体(progesterone receptor membrane component 1)后方可发挥其突触毒性作用。然而，现普遍认为σ-1受体在阿尔茨海默病发生发展中起着重要作用。

2 σ-1受体在阿尔茨海默病发生发展中的生物学效应和作用机制

正常情况下，σ-1受体定位于线粒体相关的内质网膜MAM上，形成钙离子敏感的带有Bip的分子伴侣结构；在特异性激活剂，如可卡因、镇痛新的作用下，σ-1受体与BiP分离，转移至细胞其他位置，通过调节内质网上的IP3受体、NMDA受体、多巴胺受体或钠、钾、钙离子通道，影响细胞TCA循环及ATP的产出，调节氧化应激和线粒体功能，调节多种神经递质的分泌，如谷氨酸、多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、γ-氨基丁酸等。

σ-1受体调节AD发生发展的可能机制主要有以下假说：(1) 降低Aβ毒性，保护神经元。σ-1受体可促进浆膜脂质筏重构，抑制Aβ纤维蛋白形成；抑制Aβ25-35诱导的海马神经元内Aβ1- 42的再生成[7]；调节海马体NMDA受体钙离子流，降低NMDA受体相关的神经毒性；调节内置网膜上IP3受体及浆膜上钙离子通道，稳定胞内钙离子负荷，调节氧化应激和线粒体功能，保护神经元；强化脂筏相关的神经营养因子如EGF、NGF、BDNF的效应[8]及NGF介导的PLCγ-DAG-PKC、 Ras-Raf-MEK-ERK及PI3K-Akt-mTOR信号通路，减轻Aβ毒性[9]，促进海马神经元生长；调节凋亡基因Bax、Bcl-2的表达和半胱氨酸蛋白酶caspase-3的水平，抑制神经细胞凋亡[10]；稳定小胶质细胞，维持脑内促炎-抗炎介质的稳态，保护神经元。(2) 抑制Aβ诱导的Tau蛋白过度磷酸化。σ-1受体激活剂可通过阻断P(Ser473)Akt/Akt比值的下降，下调激酶GSK-3β水平，减轻Aβ诱导的Tau蛋白过度磷酸化，维持神经元骨架蛋白稳定性，抑制神经纤维缠结形成，维护神经功能[7]。(3) 调节递质分泌。σ-1受体激活剂可提高额叶皮质/海马体乙酰胆碱和谷氨酸递质水平，缓解Aβ引起的胆碱能和谷氨酸能神经元信号传导系统功能的紊乱，改善认知功能障碍[11]。如果缺乏σ受体的作用，Aβ会更易影响胞内的脂质代谢，免疫反应，细胞骨架网络，ER膜以及神经轴突的功能，加速神经元变性；Aβ引起的氧化应激也更易影响神经元的存活，从而促使阿尔茨海默病的发生。

3 σ-1受体与Aβ神经细胞毒性的研究

AD的主要病理变化为细胞外Aβ的聚集和细胞内tau蛋白的过度磷酸化。Aβ的神经毒性既来自于聚集状态的Aβ，又与溶解型的寡聚Aβ密切相关，而Aβ又能够引起tau蛋白的过度磷酸化。因此细胞外Aβ的聚集被认为是AD发生的主要分子机制。由于Aβ对σ受体表达的调控机制仍不清楚，目前关于σ受体在Aβ所致的神经细胞死亡及认知功能减退模型中作用的研究主要局限于σ受体配体，包括内源性配体和外源性配体。

神经甾体可能是σ受体的内源性配体，主要为类固醇激素，如：脱氢表雄酮、黄体激素等[1],但由于内源性激素体内水平较低且对σ受体的亲和力较弱等原因，内源性配体的头衔一直具有争议[12]。孕烯醇酮、脱氢表雄酮均为生理条件下的σ-1受体配体，可通过调节胆碱能、NMDA过程来影响小鼠的记忆学习过程。研究[12]曾观察到海马区孕烯醇酮PREG浓度与记忆水平高度相关[11]。近年来，研究[12]发现PREG可通过激活σ-1受体来抑制Aβ25-35引起的NMDA受体钙离子流，从而达到提高神经细胞存活率的作用。而脱氢表雄酮DEHA可以减轻Aβ25-35所致的记忆功能减退，促进神经细胞树突、轴索及突触生长，甚至能够影响神经干细胞的存活。研究[9]认为，DHEA可能是通过σ-1受体对PI3K-Akt-mTOR-p70S6k信号通路的调控，来抑制Aβ25-35的神经细胞毒性。

外源性σ-1受体激动剂多只作用于认知障碍模型，表现出强大的延缓记忆减退和神经保护的作用。2005年，Marrazzo等[13]首次发现σ-1受体激动剂PRE-084和(-)MR-22可以减轻Aβ对小鼠皮质神经元的毒性，提高细胞存活率，这为σ-1受体在AD的研究奠定了基础。后续研究表明，σ-1受体激动剂具有对抗Aβ神经毒的作用。Donepezil多奈哌齐作为σ-1受体配体/AchE，不仅能够降低谷氨酸和淀粉样蛋白对海马神经元的毒性[14]，而且能强化神经轴突的生长[8]；而Afobazole可通过提高小胶质细胞存活率或调节Bax、Caspase-3及Bcl-2等凋亡基因的表达来保护神经元[10]；ANAVEX2-73-毒蕈碱/σ-1受体联合激动剂，可抑制激酶GSK-3β活性，减少Tau蛋白的过度磷酸化和Aβ聚集[7]；σ-1受体激动剂(+)pentazocine和SA4503均能以钟形剂量反应方式减轻Aβ25-35诱导的学习记忆障碍，且以上这些效应都能被haloperidol和BMY-14802所阻断,证实了是由σ受体介导的。大多数行为学测试结果表明，σ-1受体激动剂对短期记忆、长期记忆及空间记忆均有提升效果，且正常对照组的学习能力不会受到σ-1受体激动剂易化或σ-1受体拮抗剂的阻断，这表明σ-1受体不直接参与学习和记忆,但却可以调节神经过程中，特别是在病理条件下潜在的认知水平[9]。由此可知，不管是体内或体外实验，内源性/外源性σ-1受体激动剂可表现出强大的神经保护作用，能够减轻Aβ引起的神经细胞毒性，延缓记忆减退,因此其在临床的应用前景也更值得期待。

4 σ-1受体在阿尔茨海默病中的临床研究与应用

AD与σ-1受体基因变异多态性相关的研究结果并不多。一个日本的病例对照研究表明，σ-1受体TT-P基因变异单倍体是AD的保护因素，后波兰科学家证实两者并无明显关系。Feher等[15]发现，σ-1受体TT-P基因变异是患AD的危险因素，可能由于人种的差异或是样本量不够大，研究结果尚不能统一，需要大型临床研究来证明。

Furuse等[16]在AD相关的病例分析中发现，σ-1受体激动剂/SSRIs—氟伏沙明，能改善AD患者的谵妄症状。后通过与同为SSRIs的药物如：舍曲林、帕罗西汀对比，证明了氟伏沙明是作为σ-1受体激动剂而发挥作用。目前尚无临床试验证明氟伏沙明能够减轻AD患者的认知功能障碍，但其却可提高部分抑郁症、精神分裂症患者的学习、记忆能力[17]。到目前为止,只有少数σ受体激动剂(SA4503和ANAVEX 2-73)进入了急/慢性神经退行性疾病的Ⅱ期临床试验。由此可见，σ-1受体在AD临床治疗的研究尚处于初始阶段。

5 展望

越来越多的研究表明，σ-1受体具有神经元保护，促神经再生、延缓记忆减退等作用,这提示σ-1受体激动剂在认知障碍中潜在的治疗前景。但仍存在较多问题待解决。目前尚无一种σ-1配体进入神经内科AD的临床应用。而AD与σ-1受体基因变异多态性相关的研究结果也尚不能统一。虽有大量实验研究证实σ-1受体激动剂具有神经保护作用，能够减轻Aβ的神经细胞毒性，但当涉及对谷氨酸能神经元受体NMDA受体的调控时，σ-1受体效应是具有争议的[18]。更重要的是，AD患者早期脑内σ受体表达下降的原因仍未知。Aβ对σ-1受体表达的调控机制不明确，致使目前对σ-1受体调控主要局限于σ受体激活剂。目前，对σ-1受体的研究多是利用外源性配体的研究，缺乏对特异性内源性配体研究。但不可否认，σ-1受体配体无论是作为治疗的个体剂、佐剂或是研究需要，都可能是未来中枢神经系统退行性疾病，特别是AD相关的认知障碍较好的靶点。而Aβ对σ受体表达调节这一新视点，也将成为研究AD发病机制的新方向，为AD的干预提供新的靶点。

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(Dept.of Neurology, Tenth People’s Hospital,Tongji University, Shanghai 200072, China)

【Abstract】The role of sigma-1(σ-1) receptor in neurodegenerative disease has been drawn more and more attentions recently, it has been found that σ-1 receptor involves in cellular differentiation, neuroprotection, neuroplasticity and anti-amnesia of the brain.Based on animal models and preclinical studies of human diseases, this article describes the biological effects and treatment prospects of σ-1 receptor, and related cellular mechanisms of σ-1 receptor in pathogenesis of Alzheimer’s disease, particularly the mechanisms of Aβ in σ-1 receptors expression, which would be a new direction for AD pathogenesis.

【Key words】sigma-1 receptor；Alzheimer’s disease；amyloid protein β

基金项目：国家自然科学基金(81171163)；上海市教委重点课题资助项目(14ZZ044)